潘柳青 王甜甜

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）主要表現(xiàn)有感覺不適、靜坐不能、睡眠期周期性肢體腿動(dòng)增加和覺醒狀態(tài)的增強(qiáng)[1]。目前相關(guān)的研究主要集中在大腦鐵缺乏、包括多巴胺能系統(tǒng)在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控失調(diào)和遺傳因素等方面，其中大腦鐵缺乏被認(rèn)為是關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制，受環(huán)境因素和基因遺傳的共同影響[1-3]。本文擬RLS患者外周鐵代謝的情況方面的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要綜述。

1 外周鐵代謝在不寧腿綜合征臨床診療實(shí)踐中的作用

RLS的癥狀往往受復(fù)雜的環(huán)境因素和遺傳背景影響，約有50%的患者表現(xiàn)為家族遺傳，有些患者在其他繼發(fā)因素的作用下起病，例如鐵缺乏、懷孕、慢性腎病、心血管疾病、廣泛性焦慮、服用抗抑郁藥等[4]。經(jīng)過系統(tǒng)評(píng)價(jià)，研究認(rèn)為只有缺鐵和腎臟疾病能夠明確增加RLS發(fā)病率[5]。在缺鐵性貧血患者中，有臨床意義的RLS的發(fā)生率高達(dá)23.9%，是普通人群的9倍[6]；相應(yīng)的，有30%的不寧腿綜合征患者鐵蛋白值低于50 μg/L，10%患者鐵蛋白值低于20 μg/L[7]。外周鐵缺乏是目前公認(rèn)的導(dǎo)致RLS發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

臨床治療RLS主要以藥物控制為主，常用藥物有多巴胺能藥物、α2δ配體藥物和阿片類藥物，這些藥物均為對(duì)癥治療。在藥物治療的過程中，多巴胺能藥物可導(dǎo)致癥狀惡化[8]、不良反應(yīng)降低醫(yī)從性[9]、患者接受長期治療的獲益不足/有限等問題增加了長期有效控制RLS癥狀的難度。隨著對(duì)RLS病理機(jī)制更深入的認(rèn)識(shí)，腦缺鐵是眾所周知的導(dǎo)致RLS發(fā)生的生物學(xué)改變，現(xiàn)有的治療指南推薦常規(guī)檢測(cè)外周鐵代謝水平，當(dāng)外周鐵水平降低時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鐵治療[8]。2019年發(fā)表的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，補(bǔ)鐵治療可以緩解RLS患者的不適感和癥狀嚴(yán)重性[10]，同時(shí)，越來越多的證據(jù)支持恰當(dāng)?shù)蔫F替代治療可以降低上述對(duì)癥治療藥物的使用，從而降低長期用藥導(dǎo)致并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前治療RLS的觀點(diǎn)正在改變，以前的指南更重視藥物的對(duì)癥治療，僅建議對(duì)鐵水平低的患者進(jìn)行補(bǔ)鐵治療[8]；近期有學(xué)者提出在RLS初始治療和維持治療期間均應(yīng)該重視鐵的替代治療，只要鐵蛋白水平＜300 μg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜45%均推薦這一療法，鐵的替代治療應(yīng)該作為RLS的首要選擇[11-12]。因此，臨床診療中需對(duì)患者鐵代謝情況進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)，并據(jù)此制定或調(diào)整藥物治療方案。

RLS中鐵的代謝異常表現(xiàn)為腦缺鐵和外周鐵代謝異常。腦缺鐵的評(píng)估主要集中在臨床研究中，并未作為日常診療中常規(guī)檢查項(xiàng)目。不同于腦缺鐵的評(píng)估，在臨床診療中要對(duì)RLS患者常規(guī)進(jìn)行外周鐵狀態(tài)的檢查，包括血清鐵蛋白、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、血清鐵離子、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白，為了排除炎癥狀態(tài)對(duì)鐵蛋白的影響，時(shí)還要測(cè)定C反應(yīng)蛋白和血沉[11]。因?yàn)檠彖F離子和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度受晝夜節(jié)律和食物的影響，所以檢測(cè)外周鐵代謝的情況需要采集患者早晨空腹?fàn)顟B(tài)下的血樣。當(dāng)鐵代謝異常時(shí)，需要排除導(dǎo)致這一情況的生理或疾病狀態(tài)，對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行積極治療[11]。

綜上所述，在不寧腿綜合征的治療中補(bǔ)鐵已經(jīng)形成了普遍共識(shí)且引起了更大關(guān)注，補(bǔ)鐵的作用不僅表現(xiàn)為糾正患者外周低鐵狀態(tài)，而且可以減輕不寧腿綜合征的癥狀，減少對(duì)癥治療藥物的劑量，有益于癥狀的長期控制。盡管如此，目前臨床發(fā)現(xiàn)在一部分RLS患者中，即便外周鐵代謝指標(biāo)正常，大腦仍存在缺鐵的情況[13]，即目前對(duì)外周鐵水平的篩查不能反映所有患者大腦鐵缺乏的情況；同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于血紅蛋白水平低的RLS患者靜脈補(bǔ)鐵不能緩解癥狀[14]，因此，有關(guān)不寧腿綜合征中鐵的替代治療效果，在不同患者中表現(xiàn)不同，還需要進(jìn)一步的觀察和研究。

2 外周鐵代謝與不寧腿綜合征的相關(guān)性研究

如前所述，外周鐵缺乏是目前公認(rèn)的導(dǎo)致不寧腿綜合征發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。不寧腿綜合征患者主要表現(xiàn)為夜間入睡或靜息狀態(tài)下腿部難以言狀的不適感，對(duì)睡眠質(zhì)量、情緒狀態(tài)等生活質(zhì)量均有顯著的影響[15]；同時(shí)有80%以上的不寧腿綜合征患者PLMS指數(shù)增高[16]。本節(jié)將分別針對(duì)不寧腿綜合征患者的外周鐵代謝情況、其主/客觀癥狀表現(xiàn)與鐵代謝的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)。

2.1 不寧腿綜合征患者外周鐵代謝情況的研究

與健康人相比，除兩項(xiàng)文獻(xiàn)[17-18]研究提示RLS患者鐵蛋白水平較低外，大多數(shù)研究結(jié)果提示RLS患者血清鐵蛋白水平?jīng)]有明顯降低[19-23]，文獻(xiàn)[19-20]報(bào)道這一發(fā)現(xiàn)在年輕人、中重度患者中的結(jié)果也一致。同時(shí)，文獻(xiàn)[19-20，23]報(bào)道RLS患者的外周其他鐵代謝指標(biāo)，包括鐵離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等，也與健康人沒有顯著差異。進(jìn)一步說明，目前臨床測(cè)定的外周鐵代謝指標(biāo)可能不是RLS患者較好的標(biāo)志物，或者不寧腿綜合征患者外周鐵代謝的異常表現(xiàn)為其他指標(biāo)或代謝途徑，值得進(jìn)一步探索。有趣的是，在帕金森患者中，合并RLS的患者血清中鐵離子和轉(zhuǎn)鐵蛋白較未合并RLS的患者降低[24]，說明在特定條件下，RLS患者外周鐵代謝的表現(xiàn)可能不同，也提示RLS患者外周鐵代謝的情況可能由多種途徑介導(dǎo)，不同生理狀況會(huì)對(duì)這一過程產(chǎn)生不同的影響。

鑒于上述研究發(fā)現(xiàn)，Chenini等[21-22]探索了另一種鐵代謝指標(biāo)——鐵調(diào)素與RLS的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)RLS患者血清鐵調(diào)素水平和鐵調(diào)素/鐵蛋白比值高于健康人，鐵調(diào)素水平越高則患者年齡越大、發(fā)病年齡越晚、日間嗜睡得分越低并伴有RLS家族史。他們認(rèn)為，與鐵蛋白水平相比，鐵調(diào)素可能是RLS較好的生物標(biāo)志物，具有更重要的臨床意義和研究價(jià)值，值得進(jìn)一步關(guān)注。

2.2 外周鐵代謝與不寧腿綜合征癥狀表現(xiàn)之間的關(guān)系

在臨床診療中，不寧腿綜合征的主觀感覺癥狀表現(xiàn)主要包括疾病嚴(yán)重程度、睡眠質(zhì)量、日間嗜睡、情緒狀態(tài)和生活質(zhì)量等，其中疾病嚴(yán)重程度受臨床關(guān)注度最高的，通過主觀量表評(píng)估完成。針對(duì)不寧腿綜合征的客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)，主要是通過多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)記錄其睡眠狀態(tài)下的生理指標(biāo)、睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠效率和腿動(dòng)情況等，其中睡眠期周期性腿動(dòng)是臨床重點(diǎn)關(guān)注的指標(biāo)。有關(guān)外周鐵代謝與RLS癥狀表現(xiàn)間關(guān)系的研究，主要集中在疾病嚴(yán)重程度、周期性腿動(dòng)兩個(gè)方面。

目前有關(guān)鐵蛋白與RLS嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性研究結(jié)果前后不一致，尚存在爭議。部分研究結(jié)果提示RLS的嚴(yán)重程度與鐵蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[7，17，25]；也有研究報(bào)道在RLS癥狀嚴(yán)重患者中鐵蛋白水平低于輕中度患者[18]；此外，多項(xiàng)研究均提示鐵蛋白水平與RLS嚴(yán)重程度無關(guān)[22，26]。眾所周知，臨床中包括炎癥在內(nèi)的多種因素均可以影響鐵蛋白水平，在沒有對(duì)患者的生理狀態(tài)、炎癥指標(biāo)進(jìn)行校正時(shí)，要謹(jǐn)慎的解讀鐵蛋白對(duì)RLS的影響情況，因此筆者認(rèn)為，這一點(diǎn)是造成目前研究結(jié)果不一致的主要原因；此外，也有學(xué)者認(rèn)為不同研究間樣本量偏小[26]，鐵蛋白與RLS嚴(yán)重程度間可能呈非線性關(guān)系[3]，也是造成研究結(jié)果不一致的潛在因素。

目前尚不能確定睡眠期周期性腿動(dòng)與外周鐵代謝之間的關(guān)系，不同研究結(jié)果間差異較大。在兒童中進(jìn)行的兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在鐵蛋白水平低于50 μg的RLS患者中PLMS指數(shù)較高（其中一項(xiàng)研究中未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），當(dāng)對(duì)鐵蛋白與PLMS指數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，研究結(jié)果分別提示二者無關(guān)或呈負(fù)相關(guān)（未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）；意外的是，血清鐵離子與PLMS指數(shù)呈明顯的負(fù)相關(guān)[27]。多個(gè)對(duì)成人的研究提示，鐵蛋白水平與PLMS指數(shù)無關(guān)。值得說明的是，在進(jìn)行性別分層后，PLMS指數(shù)在男性中與鐵蛋白相關(guān)，在女性中無關(guān)，作者認(rèn)為鐵蛋白僅在PLMS指數(shù)較低時(shí)與之相關(guān)[25]。日前Chenini等[21]發(fā)表的報(bào)道表明，鐵蛋白和鐵調(diào)素均與周期性腿動(dòng)有關(guān)，但是相關(guān)性較弱。

綜上所述，目前大部分研究結(jié)果提示臨床常規(guī)檢測(cè)的外周鐵代謝指標(biāo)與RLS的發(fā)生無關(guān)，還需要進(jìn)一步探索鐵代謝的其他指標(biāo)，其中鐵調(diào)素作為調(diào)控鐵代謝的關(guān)鍵因子與RLS的發(fā)生相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。在有關(guān)外周鐵代謝指標(biāo)與不寧腿綜合征主觀感覺癥狀和客觀運(yùn)動(dòng)指標(biāo)間相關(guān)關(guān)系的臨床研究中，探索最多的是鐵蛋白，但是不同研究結(jié)果相差較大，可能與研究設(shè)計(jì)、樣本量、統(tǒng)計(jì)方法有關(guān)，也側(cè)面說明鐵蛋白可能不能較好反映RLS的臨床情況，需要尋找其他更適合的指標(biāo)。因此，目前的研究提示臨床常規(guī)檢測(cè)的鐵代謝指標(biāo)不能較好反映不寧腿綜合征的情況，未來還需要進(jìn)一步發(fā)掘鐵代謝通路中與不寧腿綜合征更相關(guān)的指標(biāo)。

3 不寧腿綜合征中外周鐵代謝與腦缺鐵之間的研究

3.1 腦缺鐵是不寧腿綜合征關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制

Ferré等[1]總結(jié)了不寧腿綜合征中不同癥狀表現(xiàn)所涉及的病理機(jī)制。他們認(rèn)為，遺傳和環(huán)境因素導(dǎo)致的腦缺鐵是不寧腿綜合征中主要的初始病理機(jī)制，基礎(chǔ)研究和臨床證據(jù)表明使大腦鐵水平恢復(fù)正常可以逆轉(zhuǎn)RLS的癥狀。腦缺鐵引起低腺苷能狀態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致了高谷氨酸能和高多巴胺能狀態(tài)，這些變化導(dǎo)致皮質(zhì)-紋狀體-下丘腦-皮層環(huán)路的失調(diào)，最終引起睡眠期周期性腿動(dòng)和靜坐不能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中遺傳因素決定了上述通路失調(diào)的易感性，使患者易發(fā)生腦缺鐵而引起睡眠期周期性腿動(dòng)和靜坐不能。低腺苷能狀態(tài)可使覺醒系統(tǒng)（包括網(wǎng)狀活化系統(tǒng)中的谷氨酸能成分）的上升不受控制，從而導(dǎo)致高覺醒狀態(tài)[1]。因此，腦缺鐵在RLS的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究外周鐵缺乏與腦缺鐵之間的關(guān)系，可以闡述環(huán)境因素如何影響大腦鐵代謝，進(jìn)一步揭示不寧腿綜合征的發(fā)病機(jī)制。

3.2 臨床研究提示鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制失調(diào)

有關(guān)RLS患者大腦鐵代謝的研究主要集中在大腦尸檢、影像學(xué)和腦脊液研究中，其中大腦尸檢研究主要包括黑質(zhì)、脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞、硬膜和腦微血管，研究結(jié)果均支持不寧腿綜合征患者存在腦缺鐵[2]。在外周鐵水平正常時(shí)，大腦缺鐵（特別是黑質(zhì)）已經(jīng)被證明是RLS患者中普遍存在的情況[28]。血清鐵蛋白和腦脊液中鐵蛋白具有相關(guān)性，但是血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵離子和腦脊液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵離子無關(guān)，表明血清鐵蛋白水平可以反映腦脊液中的鐵蛋白[29]。PD合并RLS患者腦脊液中轉(zhuǎn)鐵蛋白升高，鐵離子、鐵蛋白減少；血清鐵離子、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平下降[24]。這些研究表明外周鐵代謝與中樞腦缺鐵之間可能有一定關(guān)系。

盡管與健康人相比，原發(fā)性RLS患者外周鐵代謝指標(biāo)無明顯差異，但是早在2005年Mizuno等[23]就發(fā)現(xiàn)RLS患者腦脊液中鐵離子和鐵蛋白的水平較低，而轉(zhuǎn)鐵蛋白水平較高；但是血清中的鐵離子、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白與健康人無差別。值得一提的是，Mizuno等[23]發(fā)現(xiàn)在健康人和RLS患者中血清與腦脊液鐵蛋白之間均呈正相關(guān)，但是RLS患者的回歸線斜率較低，說明原發(fā)性RLS患者鐵從外周向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的功能障礙導(dǎo)致大腦鐵濃度的降低。迄今為止，越來越多的學(xué)者認(rèn)為RLS可能與全身鐵的儲(chǔ)存關(guān)系不大，更傾向于與鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制失調(diào)有關(guān)。

4 展望

現(xiàn)階段臨床診療對(duì)補(bǔ)鐵治療的作用更加關(guān)注，補(bǔ)鐵治療不僅可以改善外周缺鐵癥狀，而且可以改善疾病癥狀減少對(duì)癥治療藥物劑量，進(jìn)而有益于患者癥狀的長期控制，但是臨床發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鐵治療對(duì)部分患者改善癥狀不明顯，不同鐵劑的效果存在差異，仍需進(jìn)一步探索；臨床研究中有關(guān)現(xiàn)有外周鐵代謝指標(biāo)與不寧腿綜合征的相關(guān)性主要集中在鐵蛋白，研究結(jié)果仍存在較大爭議，提示鐵蛋白可能不是較好地反映不寧腿綜合征情況的指標(biāo)，未來有待于發(fā)現(xiàn)更加有效的反映不寧腿綜合征情況的其他外周鐵代謝指標(biāo)?？偠灾?，目前學(xué)界對(duì)不寧腿綜合征外周鐵代謝的情況尚無定論，仍需進(jìn)一步探索。