曾強(qiáng) 樊慧峰 盧根 張東偉 楊迪元

對(duì)乙酰氨基酚作為兒童最常見的藥物之一[1]，主要用于退熱及鎮(zhèn)痛。兒童哮喘和變態(tài)反應(yīng)國際研究（International Study of Asthma and Allergies in Childhood，ISAAC）等結(jié)果顯示對(duì)乙酰氨基酚會(huì)顯著增加哮喘的發(fā)生，但對(duì)乙酰氨基酚在哮喘兒童中應(yīng)用的安全性尚不明確[2-3]。有學(xué)者認(rèn)為，在缺乏足夠證據(jù)證明其安全性之前，哮喘兒童應(yīng)完全避免使用對(duì)乙酰氨基酚[4]。雖然目前有研究結(jié)果顯示輕度持續(xù)哮喘學(xué)齡前兒童使用對(duì)乙酰氨基酚并不影響哮喘的控制[5]，但其研究對(duì)象局限?？梢姡壳叭匀狈ο瓋和褂脤?duì)乙酰氨基酚安全性的證據(jù)，仍存在爭(zhēng)議。為此，本研究檢索相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足：（1）研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象為符合哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)的14歲以內(nèi)兒童；（3）哮喘的嚴(yán)重程度不限；（4）干預(yù)措施：干預(yù)組使用對(duì)乙酰氨基酚，對(duì)照組使用空白對(duì)照、安慰劑或其他解熱鎮(zhèn)痛藥物對(duì)照；（5）有明確的結(jié)局變量指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非中文、英文的文獻(xiàn)；（2）重復(fù)報(bào)告；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；（4）僅有摘要或會(huì)議匯編；（5）無法提取結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

1.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 哮喘急性發(fā)作。

1.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) （1）哮喘控制時(shí)間。（2）沙丁胺醇急救吸入。（3）哮喘的非計(jì)劃就醫(yī)。（4）肺功能：①第一秒用力呼氣容積（FEV1）；②1秒率（FEV1/FVC）；③最大呼氣中期流速（MMEF）。（5）呼出氣一氧化氮（FeNO）。

1.4 檢索策略

1.4.1 數(shù)據(jù)庫 Medline、EMBASE、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均從建庫至2020年1月28日。此外還手工檢索兒科學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編及學(xué)位論文。

1.4.2 檢索詞 中文檢索詞：哮喘、支氣管哮喘、對(duì)乙酰氨基酚；英文檢索詞：asthma，bronchial asthma，wheezing，bronchospasm，reactive airway disease，bronchus hyperreactivity，acetaminophen，paracetamol。

1.4.3 全文獲取途徑 （1）檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫、館藏期刊和館際互借方式獲??；（2）直接與作者聯(lián)系索取。

1.5 納入和排除文獻(xiàn)過程

（1）剔除重復(fù)發(fā)表及明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)；（2）合并來源于同一研究的文獻(xiàn)；（3）閱讀全文，確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；（4）納入最終分析的文獻(xiàn)，提取資料。

1.6 資料提取

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的方法制定資料提取表，提取的資料包括：（1）文獻(xiàn)的基本特征，包括文題、年份、出處、研究者姓名和聯(lián)系方式等；（2）納入文獻(xiàn)的依據(jù)、研究對(duì)象基本特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)[6]。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量[6]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Revman 5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析，無法進(jìn)行Meta分析的行描述性分析。計(jì)數(shù)資料以O(shè)R及其95%CI表示，計(jì)量資料以均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性分析，依據(jù)臨床異質(zhì)性（對(duì)乙酰氨基酚的用量及療程）進(jìn)行亞組分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，P≤0.1，研究間存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用I2值定量分析異質(zhì)性：I2＜25%，提示研究間存在低度異質(zhì)性；I2在25%～50%，提示研究間存在中度異質(zhì)性；I2＞50%，提示研究間存在高度異質(zhì)性。當(dāng)研究間無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)特征

2.1.1 文獻(xiàn)篩選 共檢索出1 043篇文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)[5，7-9]符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中3篇為RCT文獻(xiàn)[5，7-8]，排除1篇隊(duì)列研究文獻(xiàn)[9]。

2.1.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 3篇RCT文獻(xiàn)共納入434例患兒，均符合哮喘診斷。受試對(duì)象來自以色列[7]和美國[5，8]。干預(yù)措施為口服對(duì)乙酰氨基酚，其中一項(xiàng)研究采用口服布洛芬對(duì)照[5]，其余兩項(xiàng)研究采用安慰劑對(duì)照[7-8]，見表1。

表1 納入3篇RCT的一般特征

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的3篇文獻(xiàn)[5，7-8]中，文獻(xiàn)[8]利用電腦隨機(jī)數(shù)生成器進(jìn)行隨機(jī)分配，文獻(xiàn)[7-8]均未報(bào)道具體的隨機(jī)分配方法；文獻(xiàn)[5，7]采用相同外觀的藥物包裝實(shí)施分配隱藏，均采用雙盲法，文獻(xiàn)[8]未提及具體的分配隱藏方案及盲法。文獻(xiàn)[5]報(bào)道了缺失數(shù)據(jù)，但缺失數(shù)據(jù)不足以對(duì)效應(yīng)值產(chǎn)生重要影響，其他研究無缺失數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)[5，7-8]均完全報(bào)道了試驗(yàn)方案提及的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 哮喘急性發(fā)作 輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童中，對(duì)乙酰氨基酚組與布洛芬對(duì)照組發(fā)生哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.11，95%CI：0.71，1.75，P=0.64）。以計(jì)量資料對(duì)發(fā)生哮喘急性發(fā)作的次數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，對(duì)乙酰氨基酚組與布洛芬對(duì)照組哮喘急性發(fā)作次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.06，95%CI：-0.33，0.21，P=0.67），見圖 2。

2.3.2 哮喘控制時(shí)間 輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童中，對(duì)乙酰氨基酚組與布洛芬對(duì)照組比較，哮喘控制時(shí)間百分比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.00，95%CI：-3.94，1.94，P=0.51），見圖 3。

2.3.3 沙丁胺醇急救吸入 文獻(xiàn)[5]報(bào)道沙丁胺醇急救吸入次數(shù)，輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童中，對(duì)乙酰氨基酚組與布洛芬對(duì)照組比較，沙丁胺醇急救吸入次數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.20，95%CI：-0.97，0.57，P=0.61），見圖 4。

圖4 對(duì)乙酰氨基酚組與對(duì)照組間沙丁胺醇急救吸入次數(shù)的森林圖

2.3.4 非計(jì)劃就醫(yī) 輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童中，對(duì)乙酰氨基酚組與布洛芬對(duì)照組比較，非計(jì)劃就醫(yī)頻次差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.01，95%CI： -0.26，0.24，P=0.94），見圖 5。

圖5 對(duì)乙酰氨基酚組與對(duì)照組間非計(jì)劃就醫(yī)頻次的森林圖

2.3.5 肺功能結(jié)果 其中Sofeman等[7]報(bào)道了第一秒用力呼氣量（FEV1）、1秒率（FEV1/FVC）、最大呼氣中期流速（MMEF）占預(yù)計(jì)值的百分比結(jié)果，Meta分析結(jié)果顯示兩組間各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。另一篇文獻(xiàn)[8]以統(tǒng)計(jì)圖的形式報(bào)道FEV1、MMF結(jié)果，不能進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果顯示受試者在使用對(duì)乙酰氨基酚后0.5、1、2、3、4 h上述肺功能指標(biāo)較安慰劑對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 對(duì)乙酰氨基酚組與對(duì)照組肺功能結(jié)果分析

2.3.6 呼出氣一氧化氮（FeNO） 對(duì)乙酰氨基酚組與安慰劑對(duì)照組FeNO差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=4.00，95%CI：-11.40，19.40，P=0.61），見圖 6。

圖6 對(duì)乙酰氨基酚組與對(duì)照組呼出氣一氧化氮的森林圖

3 討論

對(duì)乙酰氨基酚暴露是兒童哮喘發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[3]，但在哮喘兒童中應(yīng)用的安全性，仍無確切結(jié)論。Wickens等[10]的出生隊(duì)列研究結(jié)果提示對(duì)乙酰氨基酚暴露與哮喘癥狀持續(xù)相關(guān)。Carroll等[9]回顧分析急性哮喘住院患兒300例，結(jié)果表明，與未使用解熱鎮(zhèn)痛藥物患兒相比，對(duì)乙酰氨基酚組患兒改良的肺指數(shù)得分顯著升高和入住ICU率增高，住院時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)住院期間也更需要持續(xù)霧化、靜脈使用糖皮質(zhì)激素及硫酸鎂（P＜0.05）；與使用布洛芬患兒相比，入住ICU的時(shí)間也顯著延長(zhǎng)。認(rèn)為哮喘急性發(fā)作患兒，應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚可導(dǎo)致入住ICU的風(fēng)險(xiǎn)增加，且對(duì)乙酰氨基酚應(yīng)用的總劑量與住院時(shí)間相關(guān)。目前認(rèn)為，對(duì)乙酰氨基酚的代謝消耗谷胱甘肽，導(dǎo)致氣道炎癥、支氣管收縮，從而出現(xiàn)哮喘癥狀。Lee等[11]采用人群橫斷面調(diào)查及TaqMan探針法對(duì)哮喘患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚可能導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的遺傳易感性增加，而這種作用的可能涉及TLR4多態(tài)性。然而，也有研究質(zhì)疑對(duì)乙酰氨基酚與哮喘發(fā)生的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)呼吸道感染增加了對(duì)乙酰氨基酚的使用，而呼吸道感染可導(dǎo)致哮喘的發(fā)生與急性發(fā)作，故而推斷對(duì)乙酰氨基酚僅為混雜因素，并認(rèn)為目前尚無理由對(duì)哮喘患兒解熱、鎮(zhèn)痛時(shí)使用的對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行更換[5，12]。可見，對(duì)乙酰氨基酚與哮喘相關(guān)并發(fā)癥（包括急性發(fā)作、日常癥狀及支氣管擴(kuò)張劑的急救使用等）之間潛在的聯(lián)系仍存在較大爭(zhēng)議，其在哮喘患兒中的應(yīng)用的安全性仍不確定。

本研究旨在評(píng)估對(duì)乙酰氨基酚在哮喘兒童中應(yīng)用的安全性。通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果，可以看出：（1）本研究結(jié)果客觀、真實(shí)、可靠，證據(jù)強(qiáng)度高；其結(jié)果表明，哮喘應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚并不增加輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童哮喘急性發(fā)作，不影響哮喘的控制水平。但本研究納入文獻(xiàn)的受試者為輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童，尚無法代表所有年齡階段及嚴(yán)重程度哮喘患兒。（2）研究結(jié)果表明，單劑量對(duì)乙酰氨基酚不會(huì)導(dǎo)致短期肺功能改變，但可能存在不同程度的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，證據(jù)強(qiáng)度不高，且樣本量小，故該結(jié)論需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，應(yīng)用對(duì)乙酰氨基酚不增加輕度持續(xù)哮喘幼兒及學(xué)齡前兒童哮喘急性發(fā)作，不影響哮喘的控制水平。單劑量對(duì)乙酰氨基酚不會(huì)導(dǎo)致短期肺功能改變。目前相關(guān)臨床研究少，此次納入的RCT研究對(duì)象較少，故此結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待，仍需要更對(duì)設(shè)計(jì)良好的大樣本、多中心的RCT進(jìn)一步論證。