張楊，丁悅悅，趙悅，程婷，任靜，吳偉東，李雨，閆穎

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

慢性萎縮性胃炎(chronicatrophic gastritis，CAG)是一種胃黏膜組織發(fā)生固有腺體萎縮(包括腸上皮化生、不典型增生)的慢性炎性反應(yīng)，臨床常以胃脘部疼痛不適等非特異性消化不良癥狀為主癥，屬于消化系統(tǒng)的常見病、難治病，其黏膜萎縮的進展與Hp感染、年齡、吸煙、飲酒等因素相關(guān)，被列為胃癌的癌前狀態(tài)，同時也是胃癌發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[1-2]。胃癌是一個多步驟癌變過程，CAG患者胃黏膜組織在經(jīng)過萎縮、腸上皮化生、不典型增生后，逐步發(fā)展成胃癌，此過程即為胃癌的炎-癌轉(zhuǎn)化過程，故基于中醫(yī)學“未病先防，已病防變”的“治未病”思想對CAG進行積極有效的干預(yù)治療可阻止疾病進一步向胃癌發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)炎-癌轉(zhuǎn)化進程。目前西醫(yī)治療CAG主要是通過PPI制劑或H2受體拮抗劑抑制胃酸分泌、聯(lián)合抗菌藥物控制細菌感染等方法，雖然有一定療效，但無法從根本上阻止胃黏膜持續(xù)進展的病理變化，并且易發(fā)生耐藥及不良反應(yīng)，缺乏理想的治療措施，而中醫(yī)藥治療則可更好的改善癥狀、阻斷或逆轉(zhuǎn)黏膜病變，降低胃癌的發(fā)生率，臨床療效顯著且安全性良好?，F(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療CAG的病因病機、治療及作用機制研究等方面綜述如下。

1 病因病機

慢性萎縮性胃炎多由飲食起居失調(diào)、情志不遂、外邪侵襲等多種病因長期交織影響，臨床以脘腹部疼痛不適、痞滿、胃脹、反酸為主癥，中醫(yī)把本病多歸于“胃痛”“痞滿”等范疇，《張氏醫(yī)通·諸氣門》謂本病多為“脾胃虛弱、轉(zhuǎn)運不及”，脾失健運，中焦樞機不利，“胃病久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”，故病久而成氣滯痰瘀之證，對此各醫(yī)家根據(jù)各自臨床經(jīng)驗對本病有不同認識。有學者認為胃內(nèi)癥瘕是本病的關(guān)鍵病機，可體現(xiàn)為胃鏡下所見到的顆粒、結(jié)節(jié)等，其實質(zhì)為痰瘀互結(jié)，且脾虛、胃絡(luò)失于濡養(yǎng)可出現(xiàn)胃內(nèi)黏膜以白相為主的特征[3]。此外，從“五臟相通”理論來論治CAG可知其發(fā)生、發(fā)展除胃腑自身原因外，還與五臟之間有緊密聯(lián)系，即與脾失健運、肝失調(diào)達、心郁不通、肺宣失常、腎虛失養(yǎng)等因素有關(guān)[4]。對此，謝晶日教授治療本病時會依據(jù)病情演變及臟腑辨證靈活運用“五味補瀉”法，五味入五臟，調(diào)其不足或有余，以有效緩解臨床癥狀和恢復(fù)臟腑生理功能[5]。

本病的病機復(fù)雜多變，但臨床多責之于虛、瘀、痰、熱、毒，多種病理因素可兼夾致病。姜樹民教授認為本病發(fā)生多與體虛外感、飲食情志等因素有關(guān)，脾虛失運是CAG發(fā)病的根本，濕熱、瘀血是關(guān)鍵因素，并將病機概括為脾運失常致濕熱壅滯、中焦升降失司[6]。金實教授認為本病以虛熱瘀毒為基本病機，脾胃虛弱為本，氣滯濕熱為標，總屬本虛標實，疾病繼續(xù)發(fā)展則可化為瘀毒，加重胃部腺體的萎縮而最終進展成“癌毒”[7]。王道坤教授則從氣虛痰瘀論治CAG，認為脾胃虛弱貫穿始終，久致痰瘀互阻，治宜標本同治，以益脾化痰祛瘀為治則，使中焦氣機不利所致痞滿得以祛除，身體達到陰平陽秘、氣血調(diào)和之境[8]。Meta分析研究顯示中醫(yī)基于“虛瘀毒”理論治療CAG，可有效緩解癥狀及提升臨床有效率、胃黏膜病理改善率等，療效確切[9]。

2 中醫(yī)治療進展

2.1 辨證分型論治

李志更等人[10]運用循證醫(yī)學方法對我國CAG患者的中醫(yī)證候分布情況進行了系統(tǒng)評價，納入了19篇文獻及2632例研究對象，分析顯示脾胃虛弱、肝胃不和及脾胃濕熱三種證候的分布較多于胃絡(luò)瘀血、胃陰不足證候，且證候類型分布會受到不同地域、Hp感染情況、胃黏膜萎縮程度等方面的影響而存在差異。勞紹賢教授在治療CAG時就根據(jù)舌象將本病主要辨為脾虛、濕熱和氣滯三個證型，分別以香砂六君子加減方、清中安濁湯和疏肝和胃湯治療，同時臨床應(yīng)用時隨癥加減處方，如胃痛加元胡、救必應(yīng)等理氣止痛，燒心加梔子來清熱和胃等，并調(diào)整處方整體之寒熱以適應(yīng)患者體質(zhì)[11]。呂國泰教授則認為在CAG的發(fā)展過程中，脾胃虛弱與氣滯血瘀?；橐蚬?、貫穿疾病始終，肝胃氣滯型患者應(yīng)用柴胡疏肝散加減方，脾胃氣虛型為補中益氣湯、歸芍六君子湯、陳夏六君子湯等，氣虛血瘀型則為桃紅四物湯、補陽還五湯，臨床隨證化裁，療效較好[12]。張聲生教授[13]提出本病以脾虛為本、滯損兼夾為病機，治療時應(yīng)靈活運用“通滯法”，辨證把握食滯、濕滯、氣滯、絡(luò)滯之本質(zhì)，食滯者多用四君子湯變方合保和丸、枳實導(dǎo)滯丸等以健脾導(dǎo)滯，濕滯者常予理中湯、小建中湯溫運寒濕或予三仁湯、連樸飲清熱利濕，氣滯者予四君子湯合四逆散或逍遙散化裁以理氣行滯，絡(luò)滯者常用活血化瘀散結(jié)的三棱、莪術(shù)、蜂房等藥聯(lián)合通絡(luò)之地龍、絲瓜絡(luò)等。辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色，目前尚無統(tǒng)一的辨證分型標準，各醫(yī)家根據(jù)實踐和自身經(jīng)驗提出了不同的證候分型，從長期臨床觀察來看，均取得了較好療效。

2.2 經(jīng)驗方治療

由于本病病因病機復(fù)雜以及疾病有多階段的動態(tài)演變，故難有統(tǒng)一的治法處方，臨床中部分醫(yī)家總結(jié)經(jīng)驗通過加減基本處方用以形成有效經(jīng)驗方劑進行治療。如應(yīng)用旋覆花湯合溫膽湯加減方[14]治療CAG痰瘀阻絡(luò)證患者，其總有效率可達95.3%，明顯高于給予維酶素合雷貝拉唑鈉治療的對照組的77.3%，且患者的SF-36、HAMD以及生長抑制素、胃泌素等因子的水平改善程度較對照組明顯，并具有減毒增效的作用。廉艷紅等人[15]對80例脾胃虛弱型CAG患者予以有溫腎健脾、活血理氣之效的溫陽健脾湯治療，此方由四君子湯合二仙湯加減變化組成，研究顯示其治療后總有效率可達89.33%，并在顯著緩解了臨床癥狀的同時使胃黏膜病變也有不同程度的逆轉(zhuǎn)。石維娜等人[16]觀察由四君子湯和半夏瀉心湯加減形成具有健脾祛瘀、解毒功效的中藥組方芪參益胃湯治療CAG伴胃癌前病變患者的療效，試驗顯示該方可能通過調(diào)節(jié)機體的Th1/Th2免疫失衡來調(diào)節(jié)相應(yīng)細胞因子水平，并在改善癥狀及黏膜炎癥、阻斷和逆轉(zhuǎn)胃癌前病變等方面療效顯著。有學者采用免疫序列測序技術(shù)研究了四君子湯的療效及機制，在CAG免疫障礙患者中探索了7個TCR生物標志物，并表明其能通過補脾益氣的功效來改善CAG伴疲勞癥狀的病理變化，且網(wǎng)絡(luò)藥理學研究顯示該方能通過多成分、多靶點等方式達到抗炎、調(diào)控細胞增殖和凋亡等作用[17-18]。而通過對半夏瀉心湯治療CAG的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價分析其臨床療效和安全性，發(fā)現(xiàn)其可改善胃脹、打嗝等癥狀評分，在抑制Hp感染、改善Hp相關(guān)炎癥反應(yīng)、減輕腺體萎縮等方面均有較好療效[19]。由此可見，中醫(yī)學很多常用的基礎(chǔ)方雖藥味精簡，但療效肯切，經(jīng)有效化裁加減后組成的經(jīng)驗方更是可從患者實際情況出發(fā)，審證求因論治，緊扣個體化治療原則。

2.3 中成藥治療

因中藥湯劑在臨床應(yīng)用時受口感差、不便攜、煎煮時間長等方面限制而受到制約，使得便攜、藥性持久的中成藥受到部分醫(yī)家和患者的青睞。研究顯示摩羅丹可以有效減弱胃黏膜組織的炎癥反應(yīng)，修復(fù)胃竇黏膜G、D細胞，降低血清生長抑素(SS)，并升高胃泌素(GAS)水平[20]。養(yǎng)胃顆粒具有健脾養(yǎng)胃、理氣止痛之效，可以增加Hp根除率并有效改善CAG患者胃腸激素和胃蛋白酶原水平[21]。有試驗采用鐵離子還原法(FRAP)和DPPH清除方法對復(fù)方夏蓮膠囊的體外抗氧化活性進行評價，結(jié)果表明其具有中等的DPPH清除活性和鐵還原抗氧化能力，可用于CAG的長期治療[22]。除上述中成藥外，現(xiàn)臨床常用且療效尚佳的中成藥還有很多，胃蘇顆粒、氣滯胃痛顆?？芍委煔鉁臀竿?，溫胃舒膠囊治療中焦虛寒所致胃痛，還有治療氣滯血瘀引起的胃脘脹痛、刺痛的蓽鈴胃痛顆粒、胃康膠囊、荊花胃康膠丸，以及治療其他證型CAG患者的胃復(fù)春、金胃泰膠囊等等[1]。這些中成藥攜帶方便、療效較好，可用于CAG患者的長期治療，臨床應(yīng)用價值較高。

2.4 中醫(yī)外治法

由于脾胃虛弱為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，而針灸、穴位埋線等外治法可通過刺激局部穴位來達到調(diào)理氣血、臟腑功能，提高免疫等作用，往往能取得意想不到的療效。穴位埋線是通過調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)以扶正祛邪的復(fù)合性針灸治療方法，刺激穴位的有效維持時間長，可改善胃黏膜萎縮等病理改變[23]。有研究顯示，穴位埋線可能通過上調(diào)胃黏膜組織中的SOCS3表達、減弱JAK2-STAT3轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異常激活而下調(diào)細胞周期蛋白D1(CyclinD1)以及Bcl-2的表達，進而產(chǎn)生治療CAG的作用[24]。以中脘穴為主，操作溫通針法治療脾胃虛寒型慢性萎縮性胃炎療效確切，有振奮陽氣、溫經(jīng)通絡(luò)之效，可以有效減輕患者腹痛、腹脹等胃腸癥狀，臨床應(yīng)用價值較高[25]；同時，動物研究顯示艾灸足三里、中脘穴治療CAG時會有修復(fù)胃黏膜、升高免疫力的促進作用，并可對胃組織的能量代謝及脂代謝產(chǎn)生一定影響，使谷胱甘肽、磷酸膽堿等代謝產(chǎn)物升高，緩解機體氧化應(yīng)激損傷及改善胃部黏膜的受損狀況[26]。此外，應(yīng)用穴位貼敷治療CAG患者也有較好的療效。由半枝蓮、黃芪、醋莪術(shù)、薏苡仁、女貞子等中藥組成的芪蓮舒痞膏對CAG患者進行穴位貼敷治療，同時選用俞募配穴以協(xié)同增效，可讓藥物直接經(jīng)皮下吸收并且間接刺激了穴位，使穴位經(jīng)氣被激發(fā)，從而發(fā)揮療效，該法作用直接，價廉藥簡，無創(chuàng)無痛[27]。

2.5 中醫(yī)調(diào)護

CAG是消化系統(tǒng)常見的慢性虛損性疾病，病因復(fù)雜，與情志、飲食、生活起居皆有關(guān)系，中醫(yī)“治未病”理論強調(diào)未病先防、既病防變，因此調(diào)暢情志、飲食有節(jié)、起居規(guī)律對預(yù)防該病的發(fā)生和阻止其繼續(xù)發(fā)展起到了重要作用，充分發(fā)揮了中醫(yī)藥治療CAG的優(yōu)勢。馬錦霞等人[28]認為CAG發(fā)病與七情有關(guān)，過思傷脾是該病或者胃癌前病變的重要病理基礎(chǔ)，許多患者出現(xiàn)心理情緒障礙加速了其向胃癌的轉(zhuǎn)化，重視精神心理因素，保持情志舒暢，可提高患者的生活質(zhì)量。趙兵等人[29]研究發(fā)現(xiàn)CAG的發(fā)展與人們嗜食生冷酒食及辛辣厚味，內(nèi)傷脾胃，進而出現(xiàn)脾腎兩虛及濕毒內(nèi)伏相關(guān)，故CAG患者應(yīng)在重視補益脾腎的同時忌煙酒、節(jié)飲食，保持起居規(guī)律。因此，臨床采用中藥藥膳聯(lián)合個體化情志護理的調(diào)護方式可對本病產(chǎn)生積極影響，有研究表明該方法能緩解焦慮抑郁、改善負性情緒及患者痞滿、納差等臨床癥狀[30]?？傊珻AG患者需要改變自己的不良生活習慣、注重調(diào)節(jié)飲食、加強鍛煉、生活規(guī)律、保持樂觀情緒、避免過度緊張與勞累，從根本上提升機體對疾病的防御能力。

3 中醫(yī)治療CAG機制

中醫(yī)藥對CAG有著多靶點、多通路、多層次的治療作用，很多學者通過臨床試驗或動物研究來探討中醫(yī)藥對CAG的作用機制，這將有利于治療藥物的進一步開發(fā)。目前的研究主要集中在中醫(yī)藥治療減輕炎癥反應(yīng)、修復(fù)胃黏膜損傷、抗Hp感染及調(diào)控細胞增殖、基因表達等方面，雖對具體治療機制沒有明確定論，但通過研究可發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥這種較安全的綜合調(diào)治方式會更有利于CAG患者進行長期有效的治療。

3.1 減輕炎癥反應(yīng)，修復(fù)胃黏膜損傷

中醫(yī)藥治療可通過抑制胃黏膜破壞性因子及增加胃腸激素、免疫因子等分泌來減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)、修復(fù)黏膜損傷。黃俊等人[31]觀察半夏瀉心湯合香砂養(yǎng)胃丸加減方對CAG患者的影響，發(fā)現(xiàn)其可促進GAS、胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)的分泌，產(chǎn)生了對受損胃黏膜組織的修復(fù)作用，阻斷或逆轉(zhuǎn)其癌變進程，此外，研究結(jié)果顯示經(jīng)半夏瀉心湯合香砂養(yǎng)胃丸加減方治療后，一種強效的縮血管因子內(nèi)皮素-1(ET-1)及促炎因子白介素族(ILs)水平顯著降低，說明本方有可能通過抑制ET-1、ILs的分泌來減弱黏膜炎癥反應(yīng)、抑制血管損傷。黃芪建中湯[32-33]亦可多成分、多靶點的治療CAG，研究結(jié)果表明該方能夠減少IL-6、IL-8、α腫瘤壞死因子(TNF-α)等血清炎癥因子以改善CAG患者的黏膜炎癥反應(yīng)，升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平來調(diào)節(jié)機體免疫功能，并可通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)及影響內(nèi)皮細胞遷移與修復(fù)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達水平來修復(fù)胃黏膜損傷。

3.2 抗Hp感染

Hp感染是誘發(fā)CAG、加重黏膜病理改變及CAG向胃癌發(fā)展的重要危險因素之一，臨床試驗表明中醫(yī)藥在清除Hp感染方面也有不錯療效。白海燕等人[34]觀察有化濁解毒、行氣健脾之效的化濁解毒方治療CAG濁毒內(nèi)蘊證伴Hp感染患者的臨床療效，藥用黃芩6 g,當歸12 g,茵陳12 g,白芍10 g,厚樸10 g,茯苓10 g,川芎10 g,全蝎6 g,白花蛇舌草12 g,佩蘭12 g，對照組予標準四聯(lián)殺菌療法，研究結(jié)果顯示該方可升高PGⅠ、PG R和降低Hp分泌的毒力因子CagA、VacA、UreB以及胃泌素-17(G-17)、PGⅡ的水平，削弱Hp毒力，使Hp根除率顯著升高，且臨床癥狀得到改善，復(fù)發(fā)率低。時艷華等人[35]對中藥方扶正消萎湯在脾胃虛弱型CAG患者的療效方面進行了臨床觀察，發(fā)現(xiàn)治療后患者Hp感染情況、GAS、sIL-2R指標及胃黏膜病變程度較常規(guī)西醫(yī)治療改善更明顯，其治療總有效率可達97.44%，試驗說明有活血生肌、益氣健脾功效的扶正消萎湯對控制CAG患者Hp感染水平、修復(fù)胃黏膜等方面療效確切。

3.3 調(diào)控細胞增殖及基因表達

動物研究顯示中醫(yī)熱敏灸[36]可能通過抑制凋亡抑制蛋白家族中作用最強的一種凋亡抑制基因即存活素(survivin)的mRNA表達，從而下調(diào)CAG患者胃黏膜組織中與胃癌進展密切相關(guān)的原癌基因(c-myc)mRNA及CyclinD1的表達，起到調(diào)控細胞周期、恢復(fù)胃黏膜細胞增殖與凋亡平衡，改善胃黏膜組織萎縮狀態(tài)的作用。芍藥八味湯[37]可通過下調(diào)CAG大鼠增殖細胞核抗原(PCNA)、VEGF、表皮生長因子(EGF)及上調(diào)促生長素(GH)含量來調(diào)節(jié)細胞增殖和生長代謝，協(xié)調(diào)胃黏膜修復(fù)和損傷間平衡以保護胃黏膜。止痛順氣膠囊[38]可調(diào)控胃黏膜組織的JAK/STAT信號通路中JAK1、STAT3、c-Myc mRNA及SOCS-3的表達，進而產(chǎn)生保護胃黏膜并抑制胃腸道腫瘤發(fā)生的作用。陳露等人[39]探討萎胃康對CAG的作用機制，發(fā)現(xiàn)其可能通過影響刺猬信號通路(Hedgehog)上的部分基因，抑制或下調(diào)Smo、Shh以及突變SuFu蛋白的表達，進而發(fā)揮抑制Hedgehog通路異常激活的治療作用，且其改善黏膜受損、修復(fù)胃腺體功能的作用也較顯著。中醫(yī)藥對各通路的調(diào)控能夠?qū)Ω纳莆葛つげ±碜兓p少胃癌的發(fā)生產(chǎn)生重要作用，這也是未來研究的熱點、難點，需更進一步研究探討。

4 結(jié)語

現(xiàn)今，中醫(yī)藥在CAG的治療方面取得了顯著進展，其通過辨證分型、經(jīng)驗方治療、中成藥、中醫(yī)外治法及中醫(yī)調(diào)護等方面體現(xiàn)了中醫(yī)藥安全有效、治療手段多樣的特點，充分發(fā)揮其個體化診療優(yōu)勢。臨床實踐和研究表明中醫(yī)藥治療能夠減弱黏膜炎癥反應(yīng)、修復(fù)受損胃黏膜、抗Hp感染及調(diào)控細胞增殖、基因表達，從而阻斷或逆轉(zhuǎn)胃黏膜的炎-癌轉(zhuǎn)變進程，顯著改善患者臨床癥狀與生活質(zhì)量，減少胃癌的發(fā)病率。然而目前中醫(yī)藥治療研究尚有不足之處:①各醫(yī)家對于該病的認識不同，治療方法也不同，故缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨證和評定療效的標準，這令CAG的診療在臨床上缺乏規(guī)范性；②臨床研究方面缺乏高質(zhì)量的大樣本、多中心的隨機對照試驗，中醫(yī)藥治療機制的研究不夠深入。因此，今后應(yīng)重視中醫(yī)中藥在本病治療的獨特作用，不斷深化和發(fā)展對CAG的治療，加強臨床研究及統(tǒng)一診斷、療效標準，深入探究中醫(yī)藥治療CAG機制，既要充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，也要積極利用現(xiàn)代醫(yī)學手段，使中醫(yī)藥治療更加規(guī)范、嚴謹化，取長補短，以達到更優(yōu)的療效。