王 奎 張宏毅 王澤權(quán) 龐 瑤 吳 鵬 朱自江

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院胸外二科，甘肅蘭州730000

肺癌居中國(guó)城市癌癥死亡率首位，主因其早期沒有明顯癥狀，就診時(shí)多數(shù)已處于晚期。肺癌按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)分類，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占20%，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占80%；后者以腺癌、鱗狀細(xì)胞癌為主[1]。肺癌常見治療方法包括手術(shù)、化學(xué)藥物和放射治療，其中以前兩者為主。近年來，隨著人們對(duì)腫瘤進(jìn)展機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)免疫逃逸在其中起著重要作用，所以抗腫瘤免疫治療研究進(jìn)入高峰階段。通過免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮作用的藥物已顯示出改善肺癌患者療效的潛力[2]?，F(xiàn)臨床中應(yīng)用較廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）主要有兩類，一類是程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）抑制劑，一類是程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑；前者主要有Nivolumab和Pembrolizumab 兩種藥物，后者主要是Atezolizumab 和Durvalumab 兩種藥物[2]。但隨著接受免疫治療患者臨床數(shù)據(jù)的增加，免疫治療的不良反應(yīng)逐漸顯露，因此對(duì)不良反應(yīng)的診斷、管理以及如何減少不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。本文就肺癌免疫治療中PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及出現(xiàn)的不良反應(yīng)加以總結(jié)和分析。

1 PD-1/PD-L1抑制劑

1.1 PD-1/PD-L1抑制劑作用機(jī)制

活化的CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、自然殺傷T 細(xì)胞等多種細(xì)胞都可以表達(dá)PD-1[3]，其中在抗腫瘤免疫應(yīng)答中發(fā)揮主要作用的細(xì)胞為CD8+T 細(xì)胞[4]；PD-L1 是PD-1 的配體，存在于T 細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等細(xì)胞中[5]。在健康人體中，PD-1/PD-L1 通路是人體免疫調(diào)節(jié)作用中重要的一環(huán)；當(dāng)人體患腫瘤時(shí)，腫瘤細(xì)胞上的PD-L1 處于高表達(dá)狀態(tài)，與CD8+T 細(xì)胞上的PD-1 相結(jié)合，傳遞出抑制性調(diào)節(jié)信息，抑制CD8+T 細(xì)胞的細(xì)胞活性，使相應(yīng)的細(xì)胞凋亡或引起免疫調(diào)節(jié)功能失效，從而導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)無法有效監(jiān)測(cè)和殺死腫瘤細(xì)胞；此外，T 細(xì)胞的分化還受到PD-1/PD-L1 通路的影響，使T 細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和衰竭T 細(xì)胞分化，導(dǎo)致T 細(xì)胞抗腫瘤作用減弱，當(dāng)PD-1 和PD-L1 的結(jié)合被它們的抑制劑阻斷時(shí)，相應(yīng)的負(fù)性調(diào)節(jié)信息被阻斷，T 細(xì)胞則恢復(fù)免疫監(jiān)測(cè)和殺傷作用[6]。

1.2 PD-1/PD-L1抑制劑的應(yīng)用

1.2.1 Pembrolizumab Pembrolizumab 最開始被應(yīng)用于黑色素瘤患者的治療。但近年其治療肺癌的潛力被人們發(fā)現(xiàn)。2015年，基于KEYNOTE-001研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab 二線治療晚期NSCLC[7]；2016年，基于KEYNOTE-024 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab 單藥一線治療PD-L1 高表達(dá)（TPS ≥50%）的晚期NSCLC[8]；2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab 聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）一線治療晚期非鱗NSCLC[9]；2018年，KEYNOTE-047 研究表明，使用Pembrolizumab 聯(lián)合化療（卡鉑+紫杉醇/白蛋白紫杉醇）方案治療肺鱗癌患者時(shí)，無論患者的PD-L1 表達(dá)狀態(tài)如何，其無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）都得到延長(zhǎng)[10]；同年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Pembrolizumab 聯(lián)合化療用于治療晚期肺鱗癌[11]。綜上，現(xiàn)Pembrolizumab 單藥或聯(lián)合化療可用于一線治療肺癌。

1.2.2 Nivolumab Nivolumab 是另一種針對(duì)PD-1的抗體。2015年，基于CheckMate057 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Nivolumab 二線治療晚期非鱗NSCLC[12]；同年，基于CheckMate017 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)Nivolumab二線治療晚期肺鱗癌[13]。CheckMate026 研究針對(duì)PD-L1 陽(yáng)性（TPS ≥1%）Ⅳ期或復(fù)發(fā)性NSCLC，實(shí)施了Nivolumab 和鉑類化療兩組藥物一線治療肺癌患者的療效比較，結(jié)果顯示，給予Nivolumab 藥物一線治療組中PD-L1 表達(dá)狀態(tài)陽(yáng)性（TPS ≥1%）的患者未能延長(zhǎng)PFS 和OS（PFS：4.2 個(gè)月vs.5.9 個(gè)月，HR=1.15，95%CI：0.91～1.45，P=0.25；OS：14.4 個(gè)月vs.13.2 個(gè)月，HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）[14-15]。綜上，Nivolumab單藥可用于二線治療晚期NSCLC，而一線治療現(xiàn)尚無明確研究證實(shí)其療效。

1.2.3 Atezolizumab 2016年，Atezolizumab 被FDA 批準(zhǔn)二線治療晚期NSCLC[11]，是第一個(gè)抗PD-L1 的ICIs[16]；2018年，IMPOWER131 研究結(jié)果顯示，無論晚期肺癌患者PD-L1 表達(dá)情況如何，予以Atezolizumab 聯(lián)合化療一線治療方案，可以延長(zhǎng)患者的PFS，但OS 的結(jié)果還未達(dá)到終點(diǎn)[17]。

1.2.4 Durvalumab Durvalumab 作為PD-L1 的抑制劑，能夠與PD-1 競(jìng)爭(zhēng)和PD-L1 的結(jié)合，從而間接起到監(jiān)測(cè)和殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[18-19]。PACIFIC研究結(jié)果顯示，對(duì)于局部晚期不能夠手術(shù)治療的NSCLC，經(jīng)過化學(xué)治療后再予以Durvalumab 進(jìn)行維持治療，能夠延長(zhǎng)該類患者的PFS；因此，2018年，Durvalumab 被FDA 批準(zhǔn)用于治療局部不可切除的Ⅲ期NSCLC[20]。

1.2.5 PD-1/PD-L1 抑制劑在SCLC 中的應(yīng)用SCLC 患者對(duì)化學(xué)治療敏感，但根據(jù)臨床結(jié)果回饋分析，小細(xì)胞肺癌患者的耐藥性也在逐漸增加，好在免疫治療在SCLC 中應(yīng)用的研究也有新的突破?；贑heckMate032 研究結(jié)果，F(xiàn)DA 指出，Nivolumab可用于三線治療復(fù)發(fā)性SCLC[21-22]；Pembrolizumab單藥二線治療PD-L1 陽(yáng)性（TPS ≥1%）的SCLC研究數(shù)據(jù)顯示，患者生存獲益更好[23]；此外，廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）予以Pembrolizumab+化療方案治療的研究結(jié)果尚未達(dá)終點(diǎn)。2018年，IMPOWER133 的 研究顯示，使 用Atezolizumab 聯(lián)合化療（依托泊苷+卡鉑）一線方案治療的患者，他們的生存時(shí)間能夠得到一定程度的改善，因此，Atezolizumab 聯(lián)合化療（依托泊苷+卡鉑）成為ESSCLC 一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[24]。

2 ICIs治療引起的不良反應(yīng)

2.1 常見不良反應(yīng)

劉艷霞等[25]研究結(jié)果顯示，34例免疫治療的晚期NSCLC 患者，22例發(fā)生1～2 級(jí)不良反應(yīng)，占比61.71%，5例發(fā)生3～4 級(jí)不良反應(yīng)，占比14.71%。Laurie 等[26]研究表明，接受免疫治療患者，20%出現(xiàn)中至重度便秘、疲勞、疼痛、咳嗽、呼吸困難、皮疹、皮膚干燥和皮膚瘙癢、關(guān)節(jié)痛、肌痛和食欲下降；免疫治療過程中患者最易出現(xiàn)疲勞、失眠和呼吸困難；與化學(xué)免疫組相比，免疫治療組的患者更易出現(xiàn)腹痛和食欲下降，而化學(xué)免疫組更容易出現(xiàn)手臂或腿部腫脹。

2.2 重要器官的不良反應(yīng)

2.2.1 免疫治療相關(guān)性心肌炎 免疫治療患者心肌炎的發(fā)生率極低，但是一旦發(fā)生就會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及患者的生命。Maston等[27]報(bào)道了一例55 歲NSCLC 男性患者，在接受Nivolumab 單藥治療后死于活動(dòng)性心肌炎。目前，PD-1/PD-L1 抑制劑治療引起心肌炎的發(fā)生機(jī)制正在研究中，期待后續(xù)的研究結(jié)果。

2.2.2 免疫治療相關(guān)性肺炎 相比于其他惡性腫瘤，肺炎在肺癌免疫治療過程中的發(fā)生率更高。最近的一項(xiàng)研究表明，肺癌患者接受免疫治療時(shí)，有既往胸部放療史可能會(huì)增加肺炎的發(fā)生率[28]。同時(shí)，晚期肺癌自身引起的癥狀（如咳嗽、胸悶、氣短、呼吸困難等）與肺炎的癥狀較難區(qū)分，因此如何早期診斷免疫治療相關(guān)性肺炎也是一個(gè)新的挑戰(zhàn)。

2.2.3 免疫治療相關(guān)性肝炎 PD-1/PD-L1 抑制劑引起的肝臟不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為無癥狀的谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高[29]。相關(guān)研究表明，抗PD-1 聯(lián)合抗CTLA-4、抗PD-1 聯(lián)合靶向治療或者化療都會(huì)增加肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療前、中、后都需要監(jiān)測(cè)患者的肝功能，但同時(shí)需要排除其他引起肝臟損害的原因[30]。

3 免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理

免疫治療通常只引起一些較常見且輕微的不良反應(yīng)，但一旦發(fā)生重要臟器的不良反應(yīng)則可能會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命，所以早期識(shí)別對(duì)診斷和管理不良反應(yīng)，阻止某些病例的嚴(yán)重結(jié)果是非常重要的。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)分析，對(duì)于不良反應(yīng)1 級(jí)患者，提供支持性管理；對(duì)于不良反應(yīng)2 級(jí)患者，可以予以皮質(zhì)類固醇治療；診斷為不良反應(yīng)3～4 級(jí)患者，需要住院治療，必要時(shí)可中斷免疫治療[31]。同時(shí)，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能是隨著免疫治療的進(jìn)展而不斷變化的，這就意味著會(huì)有不斷的新挑戰(zhàn)。

4 小結(jié)

隨著免疫治療研究的深入，PD-1/PD-L1 抑制劑已經(jīng)逐步被更多醫(yī)生運(yùn)用于肺癌的治療，其療效也不斷地被肯定，使更多患者看到了希望。但是它的不良反應(yīng)也隨著臨床數(shù)據(jù)的反饋顯露出來，如何規(guī)避、早期發(fā)現(xiàn)、有效管理不良反應(yīng)值得思考。希望隨著免疫治療研究的不斷發(fā)展進(jìn)步，能使更多的肺癌患者從中獲益。