陳 博綜述，陳立杰審校

局灶性肌張力障礙(focal dystonia，F(xiàn)DT)是肌張力障礙中的常見類型，包括頸部肌張力障礙(cervical dystonia，CD)、眼瞼痙攣(blepharospasm，BSP)、手部肌張力障礙(focal hand dystonia，F(xiàn)HD)、口下頜肌張力障礙(oromandibular dystonia，OMD)及痙攣性發(fā)聲障礙(spasmodic dysphonia，SD)等，在運動障礙性疾病中的發(fā)病率僅次于帕金森病和特發(fā)性震顫，具有高致殘率。FDT的發(fā)病機制目前尚未定論，多認為涉及皮質、丘腦、基底節(jié)、小腦等多個區(qū)域[1～3]。盡管FDT的典型特征為運動癥狀，但部分患者還會存在一系列非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，可涉及感覺、精神心理、認知、睡眠等多個方面。其中感覺癥狀在FDT患者中廣泛存在，大量研究已表明FDT患者感覺系統(tǒng)受損，感覺信息處理過程發(fā)生改變，這些變化可進而影響患者的運動功能，不僅顯著降低患者的生活質量，同時增加了個人及社會負擔。本文回顧了FDT中與感覺障礙相關的研究，綜述如下。

1 臨床表現(xiàn)

FDT雖然以運動障礙為主要特征，但臨床上部分患者也存在感覺癥狀，且根據(jù)FDT的類型表現(xiàn)出不同形式，如疼痛、嗅覺減退、干眼、畏光等，可在運動癥狀之前或與運動癥狀同時出現(xiàn)。FDT的另外一種特殊的感覺現(xiàn)象被稱為感覺詭計，患者可通過輕觸等方式短暫減輕患者的運動癥狀。

1.1 疼痛

疼痛是FDT患者中最常見且嚴重影響生活質量的非運動癥狀之一，與其他非運動癥狀相比更容易受到患者自身的關注。意大利的一項研究發(fā)現(xiàn)55.7%的CD患者出現(xiàn)頸部疼痛，另外一項對38個國家共1071例CD患者的癥狀評估也顯示66%的CD患者存在疼痛癥狀。疼痛多出現(xiàn)在運動癥狀累及的部位，即患者的頸部及肩部，可擴散到背部上方，有些也會向上累及至頭部，向下達同側上肢，其中頭痛多為枕部疼痛，顳部、額部及眶后區(qū)亦可受累[4～6]。BSP患者中疼痛的發(fā)生率較CD稍低，主要表現(xiàn)為畏光疼痛，部分還可出現(xiàn)除眼瞼外其他部位的疼痛。有研究報道38%的FHD患者中存在前臂的疼痛；近一半的口下頜肌張力障礙患者訴下頜疼痛；而部分喉肌張力障礙患者也會感到咽喉部疼痛[7，8]。震顫和睡眠質量是影響FDT患者疼痛的重要因素。震顫的存在可能會加重疼痛，睡眠障礙在加重疼痛的同時疼痛也進一步損害患者的睡眠質量，從而形成惡性循環(huán)[5，8]。

1.2 嗅覺減退

有關FDT患者嗅覺障礙的研究較少，但近期的兩項研究均發(fā)現(xiàn)CD患者嗅覺減退的發(fā)生率明顯高于健康對照組，主要表現(xiàn)為嗅覺閾值的升高，但對于氣味的辨別能力是否受損仍存在爭議[9，10]?；陟o息態(tài)的功能核磁共振(fMRI)發(fā)現(xiàn)CD患者的島葉與其他腦區(qū)功能連接降低，而島葉接受包括嗅覺在內的感覺信息傳入，此種異常可能影響感覺信息的整合[11]。除CD患者外，一些由于GNAL基因突變而表現(xiàn)為頸部肌張力障礙的患者也可以出現(xiàn)嗅覺減退。人體的GNAL基因編碼鳥嘌呤核苷酸結合蛋白Gα(olf)，而該蛋白在紋狀體和小腦Purkinje細胞中高度表達且參與嗅覺的傳導[12]。然而GNAL基因突變是導致肌張力障礙的罕見原因，研究中50%的患者有嗅覺減退并不能試圖用此解釋。

1.3 眼部不適

在BSP患者中，有近71%的患者訴眼部癥狀，且大多于痙攣發(fā)作之前出現(xiàn)[13]。對100例中國BSP患者的研究顯示，患者常首先就診于眼科，且初診時只有10%的BSP患者能被正確診斷，易被誤診為干眼癥、結膜炎/角膜炎、重癥肌無力等[14，15]。BSP患者的淚膜不穩(wěn)定，淚膜破裂時間縮短，淚液的產(chǎn)生、分布、引流異常，且對光的敏感度增高，常有雙目干澀、畏光疼痛癥狀，有時也可伴有燒灼感、砂礫感等[13～15]。此外，BSP患者的瞳孔在中間視覺狀態(tài)下的收縮速度和最大收縮速度與患者的畏光等級呈正相關，提示瞳孔光反射可能與伴有畏光疼痛癥狀的BSP的病理生理相關，需要進一步的研究來揭示BSP、瞳孔光反射、畏光之間的聯(lián)系[16]。

1.4 感覺詭計

感覺詭計(sensory trick，ST)是指通過對疾病累及或鄰近身體部位進行輕觸等動作，可以短暫減輕姿勢異常以及不自主運動的嚴重程度。ST被認為是FDT的經(jīng)典臨床特征，最常見于CD患者，也可出現(xiàn)在其他類型的FDT中[17]。中國的一項研究對60例CD及60例BSP患者進行調查，其中58例CD患者(96.7%)通過觸摸后頸使運動癥狀得到改善，而51例BSP患者(85%)通過手指觸摸臉頰的動作使眼瞼痙攣癥狀得到緩解[3]。由于患者對ST的自我發(fā)現(xiàn)能力以及ST表現(xiàn)出的效能不完全相同，CD患者比FHD患者更能自我察覺到ST現(xiàn)象的存在[18]。有研究試圖將ST標準化對肌張力障礙與非肌張力障礙性上肢震顫患者進行比較，發(fā)現(xiàn)在肌張力障礙患者中ST的出現(xiàn)頻率可能比臨床觀察到的更為普遍，而在非肌張力障礙患者中并未出現(xiàn)ST，提示有效的ST可協(xié)助識別FHD與非肌張力障礙的上肢震顫[19]。

絕大多數(shù)患者的ST需要特定的感覺輸入模式，如果輸入模式出現(xiàn)偏差，表現(xiàn)出的有效性和預期收益可顯著下降。典型的動作包括對頸部、面頰、下頜、枕骨等部位的輕輕觸碰，但也有患者甚至在想象執(zhí)行該操作時仍一定程度上改善了癥狀。研究發(fā)現(xiàn)與無ST現(xiàn)象的CD患者相比，伴有ST的CD患者使用肉毒桿菌毒素治療的主觀效果較好，因此ST的存在可以被認為是患者對肉毒桿菌毒素治療反應的積極預測因素[20]。但與改善癥狀的ST相反，少數(shù)FDT患者還可表現(xiàn)出負性感覺詭計，即在接受額外的某種感覺傳入時癥狀反而出現(xiàn)加重。在一組CD患者的測試中，12.8%的患者表現(xiàn)出由輕觸頸部和枕部誘發(fā)的負性感覺詭計，且通常在仰臥位時出現(xiàn)。有關負性感覺詭計的發(fā)生機制尚不清楚，但部分研究者認為其與ST涉及到的感覺運動整合異常并不相同[21]。

2 感覺信息異常處理過程及相關機制

FDT患者的某些特定感覺功能受損，如時間及空間辨別能力、痛覺、本體感覺等，但通常除傷害覺外反映到臨床上的表現(xiàn)都較為隱匿，患者不能自我察覺，需要特殊的儀器檢測才能發(fā)現(xiàn)。目前提出的FDT病理生理模型認為皮質、基底神經(jīng)節(jié)、小腦等多個區(qū)域之間相互交流匯成了一張網(wǎng)絡，F(xiàn)DT的臨床表現(xiàn)可能與網(wǎng)絡中某個節(jié)點的改變相關，如感覺運動整合(sensory-motor integration)作為整合感覺信息繼而輔助運動執(zhí)行的過程，被認為與FDT密切相關[22]。

2.1 觸覺信息

感覺信息的精準處理對人體的感知、行為等各個方面都至關重要。研究者提出體感時間辨別閾值(somatosensory temporal discrimination threshold，STDT)的概念，即可區(qū)分同一身體部位兩個連續(xù)觸覺刺激的最短時間間隔。多個研究發(fā)現(xiàn)FDT患者的STDT較健康對照組升高，時間辨別能力下降，提示機體處理觸覺信息的敏銳度受損，而這種觸覺處理缺陷甚至可以出現(xiàn)在CD患者未受肌張力障礙影響的一級親屬當中，所占比例可達50%[22～24]。報道稱FDT患者時間辨別能力的異常與神經(jīng)網(wǎng)絡中抑制性中間神經(jīng)元功能的缺失相關，這些神經(jīng)元包括上丘，基底神經(jīng)節(jié)和初級軀體感覺皮質等[2，24]。此外在雙手指尖上測試患者對觸覺刺激的空間分辨能力，發(fā)現(xiàn)FDT患者的空間辨別能力也有受損，刺激定位異常，觸覺感受野擴大[22，25]。

2.2 痛覺信息

過去認為肌張力障礙的疼痛是由于肌肉持續(xù)收縮引起的長時間的感覺傳入，使中樞對傷害性刺激的處理發(fā)生改變或因肌肉持續(xù)收縮導致缺血所致。然而臨床觀察到無論肌肉是否持續(xù)收縮，或是不受運動障礙影響的肌肉都可出現(xiàn)疼痛，表明疼痛不能完全由肌肉的過度收縮來解釋[4，26]。研究通過熱誘發(fā)電位、CO2激光誘發(fā)電位和激光疼痛等級等多種途徑對FDT患者的痛覺信息進行測試，證明CD、BSP患者與健康對照組的激光疼痛等級以及起源于前扣帶回和島葉的N2 / P2激光誘發(fā)電位的波幅均無統(tǒng)計學上的差異，提示了痛覺的上行通路不存在過度的活躍和敏化[27]。而在內源性疼痛調節(jié)下行抑制系統(tǒng)中，存在一種以“疼痛抑制疼痛”的激活方式，即用一種傷害性刺激激活疼痛的下行抑制系統(tǒng)，從而使伴隨的另一種刺激引起的疼痛被抑制。這種現(xiàn)象最初在動物的實驗中發(fā)現(xiàn)，被稱為彌漫性傷害抑制性控制，后用條件性疼痛調節(jié)(conditioned pain modulation，CPM)表示人體中的相同現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比無論CD患者是否患有臨床疼痛均存在CPM的缺陷，且CPM的異常與疼痛強度之間沒有相關性，說明CPM功能障礙可能在患者的臨床疼痛前就已出現(xiàn)，反映了CD患者疼痛下行抑制通路的受損[28]。

2.3 本體感覺信息

本體感覺受損可直接影響人體正常姿勢的維持和運動幅度。為測試CD患者本體感覺的敏銳度，受試者在無視覺信息輸入的狀態(tài)下頭部被動移位到一定位置，之后將受試者的頭部移回中間位置，囑其盡可能準確地重現(xiàn)相同的頭部位置，即主動的關節(jié)位置匹配過程。同樣的方式適用于CD患者腕關節(jié)本體感覺的測試，通過關節(jié)運動的匹配，測定匹配位置與目標位置的絕對誤差進行敏銳度的評估。結果表明與健康對照組相比，在頭部和腕部的位置匹配過程中，CD患者皆表現(xiàn)出本體感覺敏銳度的下降，此外基于被動關節(jié)位移的腕部位置辨別覺也同樣出現(xiàn)異常。但兩者不同的是，主動關節(jié)位置匹配的誤差在接受肉毒桿菌毒素治療后可減輕甚至消失，而被動腕部位置覺辨別閾值并不受肉毒桿菌毒素的影響[4，29]。已有研究證明不僅在CD患者中，痙攣性發(fā)聲障礙患者及FHD患者亦存在本體感覺的損害[30，31]。

2.4 感覺運動整合

感覺信息的輸入缺失或錯誤可損害運動控制，影響運動的正常執(zhí)行，神經(jīng)影像學研究、神經(jīng)電生理研究及患者的臨床表現(xiàn)皆提示了FDT存在感覺運動整合的異常，被認為是FDT重要的病理生理學機制[22，30]。靜息態(tài)fMRI顯示SD患者的感覺運動網(wǎng)絡以及額頂網(wǎng)絡的功能連接異常，BSP和CD患者的感覺運動網(wǎng)絡區(qū)域與基底節(jié)的功能連接下降，且CD患者中央前回、小腦的局部一致性(ReHo)增加，額葉的ReHo值下降。而感覺運動整合的過程需要多個結構網(wǎng)絡參與，任何相關腦區(qū)的功能連接異常都可以破壞運動環(huán)路、影響運動輸出，在FDT的發(fā)病機制中起重要作用[11，32～35]。CD患者在主動關節(jié)位置匹配運動的準備階段中β波去同步明顯減少，皮質過度活躍，也提示了在此期間進行的感覺運動整合出現(xiàn)異常，繼而可能導致運動輸出的改變[4]。此外研究者們還認為ST是通過為大腦提供額外的感覺信息輸入，使運動環(huán)路中的異常門控接近正常化，糾正了患者的感覺運動整合及運動傳出[18，20]。

3 治 療

肉毒桿菌毒素(botulinum toxin，BTX)注射和口服藥物是治療FDT的主要方法，近年來也有人提出物理療法、神經(jīng)調節(jié)技術等新型治療方法。但BTX注射依舊是治療FDT的首選，已有大量研究評價了BTX注射對FDT患者運動癥狀及非運動癥狀的療效。

3.1 BTX治療

多個研究表明使用BTX局部注射治療FDT可顯著改善患者的運動癥狀和非運動癥狀，且患者的疼痛癥狀可在運動癥狀改善之前即有明顯緩解，生活質量得到明顯提高，具有較高的安全性與有效性[36，37]。盡管是將BTX局部注入FDT患者受肌張力障礙影響的肌肉，但BTX可能會導致大腦網(wǎng)絡，尤其是感覺運動網(wǎng)絡區(qū)域及基底神經(jīng)節(jié)的活動向正常腦功能轉變，而結構性核磁共振也顯示BTX治療后額葉皮質連通性發(fā)生改變，提示BTX可能對感覺運動整合產(chǎn)生影響[26，34]。BSP患者最常用的治療方法依舊為BTX，因BSP患者的眼部癥狀對局部治療有一定抵抗，使用滴眼液等常規(guī)眼科治療通常無效或療效輕微，而BTX治療不僅可以改善運動癥狀，明顯緩解痙攣，同時減輕了患者雙眼干澀、畏光的程度以及其他非運動癥狀[14]。

3.2 其他治療

BTX治療可有效改善FDT患者的疼痛等非運動癥狀，尤其是與口服鎮(zhèn)痛藥物合用時可達到令人滿意的止痛效果，也可加入物理療法進行輔助治療，以改善FDT患者的生活質量。BSP患者對光的敏感性較健康受試者高，可通過佩戴FL-41有色鏡片從而減輕BSP患者的畏光癥狀、眨眼頻率、痙攣程度等，無創(chuàng)且經(jīng)濟費用小[38]。而FHD患者擴大的觸覺感受野在經(jīng)過一定的感覺訓練后也可有所改善[22，25]。使用肌肉拉伸或按摩等療法對CD患者進行物理治療被認為是藥物療效不夠理想時的潛在輔助方法。

一些外科手術方式也可以部分改善患者的感覺障礙，有研究使用重復經(jīng)顱磁刺激對FDT患者進行治療，術后1 m、3 m及6 m患者的疼痛癥狀均有明顯改善[39]。同樣腦深部電刺激術也可減輕藥物難治性CD患者的運動癥狀和疼痛程度，考慮與改變痛覺信息輸入后的中樞處理過程有關[40，41]。但由于研究的樣本均較小，有關FDT的手術治療對改善感覺障礙的作用仍需更多研究去證實。

FDT的發(fā)生機制和其感覺障礙的相關機制十分復雜，目前仍不完全清楚，研究者們提出了大量假設，并需要更多的試驗去進行驗證。一般來說，F(xiàn)DT患者感覺癥狀較為隱匿，難以引起患者及其家屬的關注，未能很好控制，嚴重影響患者的生活質量，并加重家庭和社會的負擔。臨床醫(yī)生需對患者進行系統(tǒng)評估，制定合適的治療策略，以減輕患者痛苦、提高患者生活質量。