王繼雪，趙 鋼，于文慧，楊稀瑞，高 原，張美君

動(dòng)脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans,ASO)主要是由于動(dòng)脈粥樣硬化造成的動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、狹窄甚至閉塞，導(dǎo)致無法向病變肢體供應(yīng)血液，引起下肢間歇性跛行、疼痛、嚴(yán)重出現(xiàn)潰瘍、壞死等慢性進(jìn)展性疾病，ASO常為全身性動(dòng)脈硬化血管病變?cè)谙轮珓?dòng)脈的具體表現(xiàn)[1]。其發(fā)病率與年齡的增長(zhǎng)呈正相關(guān)，國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[2]，70歲以上人群ASO患病率達(dá)到15%～33.8%，而且發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。藥物可以幫助約20%的下肢ASO患者免于手術(shù)治療[3-4]；抗血小板聚集藥物是治療急、慢性動(dòng)脈疾病的主要方法，涉及冠狀動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈疾病[5]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、沙格雷酯均為指南推薦的主要血小板抑制劑，可有效緩解下肢缺血引起的靜息痛，促進(jìn)潰瘍愈合及輔助救肢等。本Meta分析從循證醫(yī)學(xué)的角度全面系統(tǒng)的評(píng)價(jià)雙抗血小板聚集藥物對(duì)照單抗治療下肢ASO的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象：明確診斷為下肢ASO患者。干預(yù)措施：雙抗血小板聚集藥物(阿司匹林100 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；鹽酸沙格雷酯100 mg, 3次/d，口服；氯吡格雷75 mg, 1次/d, 口服)，或在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予雙抗血小板聚集藥物；對(duì)照措施：?jiǎn)慰寡“寰奂幬镏委煟ò⑺酒チ?00 mg，1次/d，口服；西洛他唑100 mg，2次/d，口服；氯吡格雷75 mg,1次/d, 口服）。研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、踝肱指數(shù)(Ankle brachial index, ABI)、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)綜述評(píng)論、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等，其他部位血管的動(dòng)脈粥樣硬化疾病，無法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)研究，研究?jī)?nèi)容不吻合，干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┡c納入標(biāo)準(zhǔn)不一致的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 檢索1950年1月1日—2019年7月4日發(fā)布和未公布的下肢ASO隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索語言為英文和漢語。英文檢索數(shù)據(jù) 庫(kù)：PubMed、Embase、Cocchrane Library，使用主題詞分別“Arteriosclerosis”、“l(fā)ower extremities”、“aspirin”、“Cilostazol”、“sarpogrelate”、“clopidogrel”,自由詞分別“Arterioscleroses”、”Extremities，Lower”、“Lower Extremities”、“Lower Limb”、“Limb, Lower”、“Limbs, Lower”、“Lower Limbs”、“Membrum inferius”、“Extremity, Lower”、“Acetylsalicylic Acid”、“Acid, Acetylsalicylic”、“2-(Acetyloxy)benzoic Acid”、“Acylpyrin”、“Aloxiprimum”、“Colfarit”、“Dispril”、“Easprin”、“Ecotrin”、“Endosprin”、“Magnecyl”、“Micristin”、“Polopirin”、“Polopiryna”、“Solprin”、“Solupsan”、“Zorprin”、“Acetysal”、“OPC 13013”、“OPC-13013”、“Pletal”、“MCI 9042”、“MCI-9042”、“SC 25989C”、“SC 25990C”、“SR 25989”、“Clopidogrel-Mepha”、“Clopidogrel Mepha”、“Clopidogrel Sandoz”、”Iscover”、”Clopidogrel Napadisilate”、“Clopidogrel Hydrochloride”、“PCR 4099”、“PCR-4099”、“Clopidogrel Besylate”、“Clopidogrel, (+)(S)-isomer”、“Clopidogrel Besilate”、“Plavix”、“Clopidogrel Bisulfate”。中文文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI、Wanfang、CBM、VIP，以“下肢動(dòng)脈粥樣硬化”為中文主題詞，自由詞為“下肢動(dòng)脈粥樣硬化”、“下肢動(dòng)脈硬化”、“下肢粥樣動(dòng)脈硬化”、“下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥”、“間歇性跛行”、“周圍動(dòng)脈疾病”，干預(yù)措施檢索詞為“阿司匹林”、“西洛他唑”、“沙格雷酯”、“氯吡格雷”。

1.4 資料提取 兩位評(píng)價(jià)者(王繼雪、楊稀瑞)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行管理，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，完成文章初篩。由第三人(于文慧)詳細(xì)閱讀不確定的文獻(xiàn)，討論、評(píng)判是否納入。由另2名研究員(高原、張美君)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取的信息包括第一作者的姓名、發(fā)表年份、基線分析、療效標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、樣本量、干預(yù)和對(duì)照措施、療程、隨訪、不良反應(yīng)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RCTs偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取進(jìn)行評(píng)估。選擇偏倚、執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具主要內(nèi)容有偏倚、檢測(cè)偏倚、失訪偏倚、報(bào)告偏倚和其他6個(gè)條目，每個(gè)條目的評(píng)價(jià)結(jié)果依次分為“高風(fēng)險(xiǎn)”、“低風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”3個(gè)不同分級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.3軟件進(jìn)行分析，二分類變量采用比值比(Odds ratio, OR)，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(Standard mean difference, SMD)，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均選用隨機(jī)效應(yīng)模型，兩者的效應(yīng)量均用95%可信區(qū)間(CI)表示。采用I2檢驗(yàn)分析研究的異質(zhì)性，以I2＞50%表示具有顯著的異質(zhì)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到536篇文獻(xiàn)，按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選剔除后，最終納入5篇文獻(xiàn)，共419例下肢ASO患者，其中治療組212例，對(duì)照組197例，具體文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

2.2 文獻(xiàn)基本特征 納入的5篇[6-10]文獻(xiàn)的樣本量15～55例，均來自中國(guó)的研究，療程1～6個(gè)月，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)估 4項(xiàng)進(jìn)行了組間基線比較[6-7，9-10]；1項(xiàng)進(jìn)行了基本資料分析[8]；2項(xiàng)研究報(bào)告了具體的隨機(jī)方法[7，10]；1項(xiàng)為非隨機(jī)的臨床雙盲對(duì)照研究[6]；2項(xiàng)研究?jī)H描述隨機(jī)但未明確具體隨機(jī)分組方法[8-9]；5項(xiàng)研究均未提及分配隱藏實(shí)施，詳見表2。

表2 研究質(zhì)量評(píng)估

2.4 結(jié)局指標(biāo)

2.4.1 臨床總有效率 共4項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效[7-10]，包括224例下肢ASO患者，Meta分析結(jié)果表明雙抗血小板聚集藥物治療總有效率明顯優(yōu)于單抗[OR＝3.62(1.85,7.11), I2=0%,P＜0.01]，詳見圖2。

圖2 雙抗對(duì)比單抗治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥臨床療效森林圖

2.4.2 ABI指數(shù) 共4項(xiàng)研究比較了治療后的ABI指數(shù)[6，8-10]，包括 312例下肢 ASO 患者，Meta分析結(jié)果表明雙抗血小板聚集治療能夠明顯提高患者的ABI指數(shù)，優(yōu)于單抗血小板聚集藥物[SMD＝0.44(0.22,0.67), I2=0%,P＜0.01]，見圖3。

2.5 不良反應(yīng) 任師顏等[6]研究結(jié)果顯示兩組均未見出血等藥物不良反應(yīng)。王月碧等[8]報(bào)道安步樂克的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥處理后可緩解。周白麗等[9]研究報(bào)道氯吡格雷聯(lián)合西洛他唑致使出血反應(yīng)1例；胃腸道不良反應(yīng)(腹痛、腹瀉、惡心)2例；神經(jīng)反應(yīng)(眩暈、頭痛)2例；粒細(xì)胞或血小板減少1例，單抗西洛他唑出現(xiàn)出血反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)反應(yīng)各1例。楊小軍等[10]未報(bào)道藥物不良反應(yīng)。

3 討論

圖3 雙抗對(duì)比單抗對(duì)下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥ABI指數(shù)影響的森林圖

隨著周圍動(dòng)脈疾病發(fā)病機(jī)制及研究的不斷深入，下肢ASO的治療在整個(gè)周圍動(dòng)脈系統(tǒng)疾病預(yù)防和控制中的作用逐漸受到臨床醫(yī)師的重視，由于下肢外周動(dòng)脈疾病(Peripheral arterial disease，PAD)的負(fù)擔(dān)越來越大，需要在保證臨床獲益的同時(shí)，盡量降低治療成本緩解患者的經(jīng)濟(jì)壓力[12]。筆者在檢索過程中發(fā)現(xiàn)國(guó)外已有一篇[13]關(guān)于阿司匹林單藥與其他抗血小板聚集治療方案對(duì)PAD療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，該研究結(jié)果顯示雙聯(lián)抗血小板聚集治療似乎有助于預(yù)防PAD血運(yùn)重建后的血栓形成，DAPT定義為阿司匹林加上血小板p2y12受體阻滯劑，優(yōu)先使用氯吡格雷。同年，為了使評(píng)論更準(zhǔn)確，一篇[14]有關(guān)“阿司匹林單藥治療與其他抗血小板聚集治療方案在PAD中的療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)”在期刊上發(fā)表，他們提出一些與作者不同的觀點(diǎn)。目前為止，本研究是第一篇運(yùn)用雙抗血小板聚集藥物對(duì)照單抗治療下肢ASO的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。通過查找國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)，限于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)有臨床報(bào)道的數(shù)量和質(zhì)量水平，僅5篇文獻(xiàn)符合要求納入本次研究。

本Meta分析結(jié)果顯示，雙重抗血小板聚集藥物改善下肢缺血的有效率優(yōu)于單抗血小板聚集治療。相關(guān)研究報(bào)道[15]，在減少PAD患者的主要心血管不良事件及主要肢體不良事件方面，雙重抗血小板聚集治療優(yōu)于單抗血小板聚集治療，與本次的研究結(jié)果一致。ABI指數(shù)已被證明是一個(gè)有用的診斷測(cè)試，可識(shí)別占全部PAD患者50%以上的無癥狀患者。可以用于評(píng)估下肢ASO程度，相關(guān)文獻(xiàn)根據(jù)ABI指數(shù)治療前后對(duì)比判定療效也具有重要的參考價(jià)值。在檢索過程中，筆者發(fā)現(xiàn)目前臨床上使用的抗血小板聚集類藥物種類繁多，因此筆者通過對(duì)藥物種類進(jìn)行亞組分析比較，進(jìn)一步明確具體雙抗及單抗藥物治療下肢ASO的臨床療效。亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽酸沙格雷酯聯(lián)合阿司匹林組優(yōu)于其他對(duì)比組[SMD＝0.55(0.18,0.92),I2=55%,P＜0.05]，臨床評(píng)價(jià)指標(biāo)較為客觀，且具有較好異質(zhì)性。此外，在下肢ASO治療的過程中，無論選擇雙抗或單抗治療各別文獻(xiàn)均有不良反應(yīng)報(bào)道。遺憾的是，在所包括的研究中沒有一致的出血報(bào)告及嚴(yán)重心血管惡性事件，無法進(jìn)行比較分析。

阿司匹林和鹽酸沙格雷酯通過各自的藥物機(jī)制抑制血小板聚集。阿司匹林可通過抑制血小板環(huán)氧化酶達(dá)到抑制血小板功能，阻斷血栓素A2的合成。對(duì)于無相關(guān)禁忌的PAD患者，阿司匹林目前仍是應(yīng)用最廣泛的抗血小板聚集藥物。相關(guān)研究表明[16]，約40%的下肢ASO患者會(huì)合并出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈方面的病變，同時(shí)下肢ASO患者患有心腦血管疾病的人群高于正常人，且具有更高的死亡率[17]。由于下肢ASO患者主要死于重要臟器的相關(guān)缺血性意外，因此，抗血小板聚集具有重要意義[18]。鹽酸沙格雷酯是一種5-HT2受體阻滯劑，可選擇性與血管平滑肌和血小板上的5-羥色胺受體2A結(jié)合，抑制血小板凝聚和血管收縮，起到抗血栓、改善微循環(huán)以減輕下肢疼痛冷感等諸多癥狀[19]。相關(guān)研究表明，鹽酸沙格雷酯作用于側(cè)支血循環(huán)障礙模型中，臨床應(yīng)用其可使慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的透皮性組織氧分壓及皮膚表面溫度升高，阿司匹林與沙格雷酯的機(jī)制互補(bǔ)，因此兩種藥物聯(lián)合治療可能具有協(xié)同增效作用。

綜上所述，雙抗血小板聚集治療下肢ASO的療效及安全性較好，優(yōu)于單抗治療，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于納入的部分研究在方法學(xué)上存在缺陷，譬如（1）由于原始文獻(xiàn)質(zhì)量較低、樣本量不足、干預(yù)措施不統(tǒng)一，仍需謹(jǐn)慎看待本Meta分析結(jié)果，并希望能通過更多的高質(zhì)量、客觀科學(xué)的多中心大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證本法的療效；（2）本Meta分析研究，缺少外文文獻(xiàn)支持，希望臨床工作者能夠合理地參照指南，合理運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行研究與臨床工作；（3）納入文獻(xiàn)中均未檢出相關(guān)陰性結(jié)果，如何合理安全地聯(lián)合使用抗血小板聚集藥物治療周圍動(dòng)脈疾病，是我們進(jìn)行更深入的研究方向。