鄭章強(qiáng)，王彤彤，李 琳，許妍妍，于向陽

機(jī)械性腸梗阻（mechanical intestinal obstruction，MIO）是腹部外科常見病之一。雖然微創(chuàng)手術(shù)比例逐年增加，但腹、盆腔各種復(fù)雜大型手術(shù)、腹腔放療、腹腔化療、熱灌注的開展也愈發(fā)普及，術(shù)后腸粘連的病理損害有更加復(fù)雜和嚴(yán)重的趨勢，MIO也隨之愈發(fā)常見，常伴有以腸為中心的多器官損害[1-3]。MIO絕大多數(shù)都需要手術(shù)治療，術(shù)后多有明顯的腸功能障礙及全身免疫失衡和營養(yǎng)障礙，中醫(yī)證候也較難把握。研究發(fā)現(xiàn)中藥四君子湯對腸梗阻解除后的這一狀態(tài)具有良好的干預(yù)作用[4-5]。

中醫(yī)以往主要關(guān)注單純性腸梗阻和發(fā)病早期的腸梗阻，治則上以承氣方劑為代表的通里攻下法研究較多[6]，術(shù)后的腸功能障礙的原因是“脾失運(yùn)化”，沿用“通里攻下”的治則顯然是不合理的。至虛，是因為MIO病在脾胃，病久邪實嚴(yán)重?fù)p傷正氣，是正氣虛甚的內(nèi)在本質(zhì)；盛候，是邪氣有余的外在表現(xiàn)。MIO術(shù)后脾胃氣虛，脾不膛運(yùn)，水谷不化，氣血生化無源，但由于脾胃運(yùn)化無力，中焦轉(zhuǎn)輸不利，而出現(xiàn)脘腹脹滿作痛，或脈弦等似邪氣有余之盛候。MIO手術(shù)后的辨證應(yīng)抓住“本”，不應(yīng)被假象迷惑。

中醫(yī)的“證”是疾病某一階段病因、病理、病機(jī)、病位的宏觀概括，在對疾病的整體把握上更具優(yōu)勢，而闡明證候?qū)嵸|(zhì)亟需客觀依據(jù)。外科危重癥的中醫(yī)證候與免疫網(wǎng)絡(luò)失衡具有重要的內(nèi)在聯(lián)系，可以說后者是前者實質(zhì)的主要部分[7]。免疫炎癥基因網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜[8]，目前為止，從炎癥角度的病情判斷和預(yù)警方法均不理想。

以往研究表明利用四君子湯干預(yù)腸梗阻解除后的動物，證實了四君子湯促進(jìn)腸黏膜機(jī)械屏障的修復(fù)及全身系統(tǒng)免疫功能的良好干預(yù)作用[9]。國內(nèi)學(xué)者在針對免疫炎癥反應(yīng)平衡調(diào)節(jié)時提出“扶正祛邪”的概念，但是仍需反映證候的客觀指標(biāo)作為指導(dǎo)[7]。近年來隨著基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展，新藥開發(fā)的理念更加關(guān)注生物網(wǎng)絡(luò)的整體觀和炎癥信號通路的調(diào)控[10-12]，這與中醫(yī)提倡的整體觀和中藥的多靶點調(diào)理作用是相契合的。

中醫(yī)證候是對機(jī)體病理狀態(tài)的宏觀概括，代謝組學(xué)研究內(nèi)容則反映出宏觀狀態(tài)下機(jī)體的微觀表現(xiàn)，近年來運(yùn)用代謝組學(xué)方法對中醫(yī)證候的研究取得了一定進(jìn)展，用整體性思路的代謝組學(xué)與中醫(yī)的整體觀念進(jìn)行有效結(jié)合，為中醫(yī)藥的研究提供了新的思路，加快中醫(yī)藥研究的現(xiàn)代化進(jìn)程[13-15]。

1 材料與方法

1.1 試劑與主要設(shè)備 ALLLEGRATM-64R 高速離心機(jī)（美國Beckman），KQ-300DV型數(shù)控超聲波清洗器（江蘇省昆山市超聲儀器有限公司），XK96-A快速混勻器（姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司），Waters Acquity UPLC -Xevo G2 Q-TOF/MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀（美國Waters），UPLC BEH C18 色譜柱（2.1 mm×100 mm，1.7μm）（美國Waters）。色譜純乙腈（瑞典Oceanpak）與甲酸（美國 ROE）。

1.2 藥物 四君子湯原藥材由天津市南開醫(yī)院中藥庫統(tǒng)一途徑采購。所選四君子湯（選自太平惠民和劑局方）由人參（由黨參代替）、茯苓、白術(shù)、甘草按 3:3:3:2比例配伍，水煎煮40 min，濾渣，濾液濃縮為100%（生藥含量為1 g/mL）藥液。

1.3 實驗動物 成年健康SPF級SD大鼠70只，體質(zhì)量150～200 g，雌雄各半，動物許可證號SCXK(京)2014-0004，購自北京華阜康生物科技股份有限公司。

1.4 造模方法及分組 實驗開始前在動物室正常飼養(yǎng)1周，隨機(jī)將大鼠分為正常對照組10只、模型組（梗阻解除后自然恢復(fù)）30只和四君子湯干預(yù)組（梗阻解除后四君子湯干預(yù)）30只，利用課題組前期實驗建立的大鼠“可復(fù)性”腸梗阻造模方法制作腸梗阻模型[16]，造模前12 h禁食，6 h禁水。麻醉、鼠板仰臥固定，腹部去毛，消毒。腹正中切開，找到末端回腸1 cm處，用眼科血管鉗系膜戳孔，用經(jīng)消毒的彈性軟夾穿過系膜孔，并夾住腸管。還納腸管后分層縫合腹壁，放回飼養(yǎng)籠，自由進(jìn)食進(jìn)水。梗阻72 h后，再次麻醉、手術(shù)取出彈性軟夾，解除梗阻。

1.5 給藥方法 模型組梗阻解除后12 h即首次中藥灌胃（生藥20 g/kg），每天1次，連續(xù)1周。

1.6 術(shù)后檢測項目及時間 （1）大鼠一般情況觀察：活動、進(jìn)食、外觀等。（2）大鼠血液全代謝組學(xué)分析：梗阻解除后第1、4天經(jīng)大鼠眼眶靜脈叢取血，第7天經(jīng)門靜脈取血，靜置、離心、取上清，-80 ℃超低溫保存待測。

1.7 液-質(zhì)聯(lián)用代謝組學(xué)分析 （1）血液樣品的處理：采用有機(jī)溶劑乙腈，對血清樣品進(jìn)行沉淀蛋白的處理，高速離心，取上清液用于Q-TOF質(zhì)譜分析。（2）色譜條件：流動相：A相0.1%甲酸水，B相0.1%甲酸乙腈，采用梯度洗脫，具體洗脫條件如表1；流速：0.3 mL/min；柱溫：40 ℃；進(jìn)樣量：5 μL。（3）質(zhì)譜條件：采用電噴霧電離(ESI)源，分別在正、負(fù)離子電離模式下進(jìn)行質(zhì)譜分析。使用高純N2作為輔助噴霧電離與脫溶劑氣體，干燥氣流速為10 mL/min，N2溫度設(shè)定為350 ℃，霧化氣氣壓為310 kPa，脫溶劑N2流速600 L/h，錐孔反吹氮?dú)?0 L/h。毛細(xì)管電離電壓2.1 kV，四極桿掃描范圍m/z 50-1000。

1.8 數(shù)據(jù)的處理和分析 本實驗采用超高效液相色譜與串聯(lián)四級桿飛行時間質(zhì)譜儀（UPLC-Q-TOF/MS）技術(shù)對大鼠血漿樣本進(jìn)行代謝組學(xué)研究，利用代謝組學(xué)MarkerLynx（美國Waters）軟件，對獲得的高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行背景扣除、濾噪、保留時間校正、譜峰匹配和歸一化等預(yù)處理，采用PCA主成分分析和PLS-DA最小二乘法判別分析，獲得對分類有較大貢獻(xiàn)的差異性特征離子。

1.9 生物學(xué)信息的提取 采用SPSS 22.0軟件對獲得潛在變量進(jìn)行t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。利用標(biāo)志物的m/z值在HMDB(http://www.hmdb.ca/)數(shù)據(jù)庫和KEGG(http://www.genome.jp/kegg/)數(shù)據(jù)庫中查找可能的物質(zhì)，并通過MS/MS分析、代謝物數(shù)據(jù)庫信息以及文獻(xiàn)等信息來確認(rèn)候選的生物標(biāo)志物。通過MetPA富集分析(http://metpa.metabolomics.ca./MetPA/faces/Home.jsp)得到與腸梗阻相關(guān)的代謝通路。

2 結(jié)果

2.1 大鼠基本情況觀察 對照組大鼠術(shù)后均精神良好并且無死亡；模型組大鼠于術(shù)后3 h左右逐漸恢復(fù)清醒；隨著梗阻時間不斷延長，模型組大鼠逐漸出現(xiàn)精神倦怠，活動減少，反應(yīng)遲緩，腹部抽動及貼籠現(xiàn)象。隨著梗阻時間延長，大鼠腸梗阻癥狀明顯，觀察過程中未見糞便顆粒，完全性腸梗阻模型造模成功。死亡率隨著時間的延長也在逐漸升高，梗阻6 h、梗阻12 h未見大鼠死亡，梗阻24 h大鼠死亡率達(dá)到10%（3/30），梗阻48 h大鼠死亡率達(dá)到26.7%（8/30），梗阻72 h后死亡率達(dá)到46.7%（14/30）。四君子湯干預(yù)組梗阻6 h、梗阻12 h未見大鼠死亡，梗阻24 h大鼠死亡率達(dá)到13.3%（4/30），梗阻48 h大鼠死亡率達(dá)到 20%（6/30），梗阻72 h后死亡率達(dá)到43.3%（13/30），見表1。

表1 大鼠死亡率變化表

2.2 大鼠血漿代謝組學(xué)分析結(jié)果

2.2.1 血漿UPLC-Q-TOF/MS總離子流譜 大鼠血漿UPLC-Q-TOF/MS正、負(fù)離子模式下總離子流圖見圖1，大鼠血漿代謝物在正、負(fù)離子模式下均具有較好的分離效果，說明血漿樣本中代謝物具有進(jìn)一步分析的意義。

圖1 大鼠血漿UPLC-Q-TOF/MS正、負(fù)離子模式下總離子流圖

2.2.2 血漿代謝物的主成分分析（PCA）與偏最小二乘方判別分析（PLS-DA）分析 將預(yù)處理后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Simca-p 12.0軟件進(jìn)行PCA與PLSDA多元變量統(tǒng)計判別分析，考察正、負(fù)離子模式下模型組與正常對照組大鼠代謝輪廓的離散程度。得分圖中代表樣本的點越聚集表明樣本中的代謝物越一致，即說明模型動物機(jī)體內(nèi)病理或生理狀態(tài)越相似。模型組和正常對照組大鼠的血漿樣本點可明顯區(qū)分開，且各樣品點在一定范圍內(nèi)較緊湊，表明大鼠梗阻解除后，體內(nèi)生理代謝受到嚴(yán)重擾動，偏離正常對照組大鼠體內(nèi)代謝物分布軌跡，表明腸梗阻致脾虛證大鼠模型機(jī)體內(nèi)源性代謝物方面發(fā)生了顯著變化，見圖2、圖3。

圖2 UPLC-Q-TOF/MS正離子模式下模型組與正常組血漿樣品PCA與PLS-DA分析得分圖

圖3 UPLC-Q-TOF/MS負(fù)離子模式下模型組與正常組血漿樣品PCA與PLS-DA分析得分圖

進(jìn)一步對給藥第1天正常對照組、模型組、四君子湯干預(yù)組三組樣品進(jìn)行PCA和PLS-DA分析，由PLS-DA圖可知，三組樣本點在正負(fù)離子模式下具有不同程度的分離，且各樣品點在一定范圍內(nèi)緊湊聚集。表明腸梗阻大鼠體內(nèi)生理代謝受到嚴(yán)重擾動，偏離正常對照組大鼠體內(nèi)代謝物分布軌跡，且四君子湯組距正常組一定距離，干預(yù)作用不明顯，見圖4、圖5。

隨后對給藥第4天正常對照組、模型組、四君子湯干預(yù)組三組樣品進(jìn)行PCA和PLS-DA分析，三組樣本點在正離子模式下具有不同程度的分離，且各樣品點在一定范圍內(nèi)緊湊聚集，并且通過PLS-DA分析可以看出，四君子湯干預(yù)組樣本點不同程度地向正常對照組靠近。說明三組大鼠在體內(nèi)的代謝層面上存在不同程度的差異，也揭示了四君子湯對腸梗阻大鼠體內(nèi)的代謝狀況產(chǎn)生了較為明顯的干預(yù)作用，見圖6、圖7。

最后對給藥第7天正常對照組、模型組、四君子湯干預(yù)組三組樣品進(jìn)行PCA和PLS-DA分析，三組樣本點在正離子模式下具有不同程度的分離，且各樣品點在一定范圍內(nèi)緊湊聚集，并且通過PLS-DA分析可以看出，第7天與第4天的變化趨勢相同，即四君子湯干預(yù)組樣本點不同程度地向正常對照組靠近，表明四君子湯對腸梗阻大鼠體內(nèi)的代謝發(fā)揮明顯的干預(yù)作用，見圖8、圖9。

圖4 給藥第1天UPLC-Q-TOF/MS正離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

圖5 給藥第1天UPLC-Q-TOF/MS負(fù)離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

圖6 給藥第4天UPLC-Q-TOF/MS正離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

圖7 給藥第4天UPLC-Q-TOF/MS負(fù)離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

圖8 給藥第7天UPLC-Q-TOF/MS正離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

圖9 給藥第7天UPLC-Q-TOF/MS負(fù)離子模式下各組血漿樣品PCA和PLS-DA分析得分圖

2.2.3 生物標(biāo)志物的鑒定 通過多元統(tǒng)計分析、整合化分析以及相對含量變化分析篩選出17個與腸梗阻相關(guān)的生物標(biāo)志物的m/z值。利用m/z值在HMDB 數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索比對得到可能的內(nèi)源性物質(zhì)，用于進(jìn)一步生物標(biāo)志物的確定。以離子（tR=4.81 min，[M+H]+m/z 518.3244）為例解釋化合物鑒定過程。首先在MarkerLynx V4.1 軟件中預(yù)測出一個分子式為C26H48NO7P。在質(zhì)譜圖中，化合物的二級碎片有m/z 518.3、500.3、184.0、104.1，推測出是[M+H]+分別丟失-H2O、-C21H34O3、-C21H35O6P。通過HMDB數(shù)據(jù)庫檢索，最終得出該化合物為LPC(18:3)。根據(jù)生物標(biāo)志物的雙重篩選標(biāo)準(zhǔn) VIP＞1.0 與 T-Test（P＜0.05），在血漿正離子模式下篩選出17個腸梗阻潛在的生物標(biāo)志物，結(jié)果如表2所示。由表可知，與對照組相比，腸梗阻所致生物標(biāo)志物水平發(fā)生變化，經(jīng)四君子湯干預(yù)后顯著回調(diào)。

表2 腸梗阻潛在生物標(biāo)志物及變化趨勢

2.2.4 MetPA數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的血漿中腸梗阻相關(guān)代謝通路分析 為進(jìn)一步分析大鼠腸梗阻的發(fā)生實質(zhì)，將初步篩選的血漿中腸梗阻潛在生物標(biāo)志物輸入MetPA數(shù)據(jù)庫(http://metpa.metabolomics.ca./MetPA/faces/Home.jsp)構(gòu)建大鼠體內(nèi)血漿中與腸梗阻相關(guān)的代謝通路。結(jié)果顯示代謝紊亂主要與以下代謝路徑：纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成、精氨酸及脯氨酸代謝、甘油磷脂代謝、鞘脂代謝有關(guān)，見圖10。

圖10 采用MetPA數(shù)據(jù)庫構(gòu)建的基于UPLC-Q-TOF/MS的血漿中腸梗阻相關(guān)代謝通路

3 討論

3.1 大鼠可復(fù)性腸梗阻模型的代謝改變 腸梗阻發(fā)病后由于疾病消耗，進(jìn)食受限，治療過程中禁食水，待梗阻解除后，往往出現(xiàn)虛實夾雜之證，以虛為主，臨床主要表現(xiàn)為營養(yǎng)不良和免疫功能紊亂，使得脾胃癥狀繼續(xù)加重，氣血虧虛，不能濡養(yǎng)五臟六腑，導(dǎo)致脾虛運(yùn)化失常。因此解除梗阻后，脾胃功能失調(diào)，運(yùn)化失常，故而多見脾氣虛弱之證[17-19]。

本實驗筆者成功復(fù)制了筆者前期實驗的動物模型，并且通過采用現(xiàn)代代謝組學(xué)方法，分析梗阻解除后大鼠體內(nèi)代謝水平，通過對比分析，發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)源性代謝物發(fā)生顯著變化，說明大鼠脾虛模型在代謝水平即表現(xiàn)出顯著變化。

3.2 四君子湯對腸梗阻解除后大鼠模型的干預(yù)目前研究表明，四君子湯在腸道免疫系統(tǒng)、腸道黏膜屏障、腸道菌群、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、腸道運(yùn)動功能和吸收功能、腸道組織結(jié)構(gòu)等方面表現(xiàn)出了諸多調(diào)節(jié)作用[20]，但在內(nèi)源性干預(yù)機(jī)理方面尚不明確。本實驗通過大鼠可復(fù)性腸梗阻模型血漿代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，四君子湯干預(yù)組大鼠血漿代謝物回調(diào)作用明顯，四君子湯能夠改善腸梗阻解除后大鼠體內(nèi)代謝紊亂情況，并且隨著時間的延長改善效果愈加明顯。

3.3 精氨酸和脯氨酸代謝 內(nèi)源性精氨酸的合成代謝已經(jīng)基本清晰，腸道中鳥氨酸轉(zhuǎn)氨酶將脯氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸合成鳥氨酸，然后被鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶作用生成瓜氨酸，而瓜氨酸被轉(zhuǎn)運(yùn)到腎臟后被精胺琥珀酸合成酶和精胺琥珀酸裂解酶作用后生成精氨酸。精氨酸的分解代謝在體內(nèi)并非單一途徑，目前研究認(rèn)為主要通過精氨酸酶、精氨酸甘氨酸轉(zhuǎn)氨酶、一氧化氮(NO)合成酶和精氨酸脫羧酶這幾個途徑分解[21]。

一般說來，精氨酸是成年人的非必需氨基酸，但在燒傷、損傷、小腸和腎臟受損等生理應(yīng)激情況下，精氨酸是必不可少的[21-22]。在大多數(shù)哺乳動物中，內(nèi)源性精氨酸主要是通過腸-腎軸生物合成的[23]。雖然精氨酸可以在肝臟中合成，但幾乎沒有精氨酸的凈產(chǎn)量，肝細(xì)胞中的精氨酸水平遠(yuǎn)低于其他氨基酸[24]。研究表明，幾乎95%的腸道來源的精氨酸和瓜氨酸繞過了豬的肝臟[25]，人類的精氨酸和瓜氨酸代謝也有類似的現(xiàn)象。

精氨酸是哺乳動物細(xì)胞發(fā)育所必需的，研究表明巨噬細(xì)胞在培養(yǎng)中需要精氨酸，另外，補(bǔ)充精氨酸的存在使巨噬細(xì)胞能抵抗單純皰疹病毒的傳染[26-27]。許多關(guān)于哺乳動物以及人的研究均提示精氨酸是腸道免疫反應(yīng)重要的組成部分，補(bǔ)充精氨酸可以有效減少腸道的損傷，增加細(xì)胞的增殖[28-30]。精氨酸可以通過不同途徑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，例如促進(jìn)T細(xì)胞及單核細(xì)胞的增殖和釋放以及促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分裂及增殖等[31]。另外，精氨酸也可以作為NO合成的前體，而NO可以作用于大多數(shù)免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮期調(diào)節(jié)免疫的作用[32]。

腸梗阻解除后腸道機(jī)械屏障功能的恢復(fù)也是至關(guān)重要的，四君子湯有促進(jìn)腸黏膜機(jī)械屏障的修復(fù)。動物實驗研究表明精氨酸可以通過促進(jìn)腸黏膜生長、增加小腸絨毛、維持腸道通透性、抑制細(xì)菌移位等形式提高腸道機(jī)械屏障功能[32]。

筆者研究發(fā)現(xiàn)模型組與對照組相比血漿中精氨酸水平明顯下降，考慮為腸梗阻后腸道功能障礙導(dǎo)致精氨酸攝入水平下降、內(nèi)源性精氨酸產(chǎn)生不足以及分解代謝增加，最終導(dǎo)致體內(nèi)精氨酸水平下降，而腸梗阻解除后體內(nèi)代謝并不能馬上恢復(fù)到正常水平，影響機(jī)體整體免疫功能，使機(jī)體免疫功能進(jìn)行性下降；在給予四君子湯干預(yù)后大鼠血漿精氨酸水平明顯回調(diào)，表明四君子湯可通過影響精氨酸代謝發(fā)揮改善腸道功能障礙以及影響全身免疫的作用。

3.4 磷脂代謝 磷脂組成生物膜的主要成分，分為甘油磷脂與鞘磷脂兩大類，甘油磷脂是機(jī)體含量最多的一類磷脂，磷脂對活化細(xì)胞，維持新陳代謝，基礎(chǔ)代謝及激素的均衡分泌，增強(qiáng)人體的免疫力和再生力，都能發(fā)揮重大的作用[33]。另外，磷脂還具有促進(jìn)脂肪代謝，防止脂肪肝，降低血清膽固醇、改善血液循環(huán)、預(yù)防心血管疾病的作用[34]。它除了構(gòu)成生物膜外，還是膽汁和膜表面活性物質(zhì)等的成分之一，并參與細(xì)胞膜對蛋白質(zhì)的識別和信號傳導(dǎo)。

在腸梗阻解除后，機(jī)體內(nèi)卵磷脂以及鞘磷脂的代謝并未恢復(fù)到正常水平，這勢必影響腸道內(nèi)脂類的吸收以及蛋白質(zhì)的攝取，導(dǎo)致體內(nèi)營養(yǎng)障礙進(jìn)一步加重，四君子湯通過影響甘油磷脂代謝通路以及鞘脂代謝通路調(diào)節(jié)甘油磷脂及鞘磷脂代謝，進(jìn)而改善機(jī)體內(nèi)的新陳代謝并增強(qiáng)機(jī)體免疫力。

3.5 纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的生物合成 纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸統(tǒng)稱為支鏈氨基酸，支鏈氨基酸在正常狀況下機(jī)體不能合成，需要通過外界食物才能轉(zhuǎn)變?yōu)樯眢w的有用成分，因此屬于必需氨基酸范疇。支鏈氨基酸主要由細(xì)菌、真菌和植物合成，是人體必需氨基酸[35]，因此在動物體內(nèi)是不存在生物合成通路的。本實驗大鼠體內(nèi)不存在此代謝通路，筆者考慮可能與其腸道菌群代謝紊亂有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，四君子湯能夠改善腸梗阻解除后大鼠體內(nèi)代謝紊亂情況，并且隨著時間的延長改善效果愈加明顯，進(jìn)一步說明了四君子湯對腸梗阻解除后腸功能障礙、全身免疫失衡和營養(yǎng)障礙具有良好的干預(yù)作用。通過實驗發(fā)現(xiàn)四君子湯的干預(yù)機(jī)制主要表現(xiàn)在對精氨酸代謝通路和磷脂代謝通路的影響，但其中具體作用機(jī)制尚不完全清楚，需進(jìn)一步研究。