劉家寶，陸 佳，閻 姝

多黏菌素是一類多肽類抗生素，臨床主要應用多黏菌素B(polymyxin B，PMB)及多黏菌素E，多黏菌素E也稱黏菌素（colistin）。二者具有相似的藥理作用。臨床用于治療革蘭陰性桿菌感染，特別是對許多抗生素類具有高水平的內(nèi)在耐藥性和獲得耐藥性能力的革蘭陰性桿菌，如銅綠假單胞菌(PA)和鮑曼不動桿菌(AB)[1]。多黏菌素通過取代細胞膜陰離子脂多糖（LPS）分子中的鈣（Ca2+）鎂（Mg2+）離子（LPS分子穩(wěn)定劑）使細菌細胞膜面積擴大，增加細胞膜的通透性，導致細胞內(nèi)容物滲漏，進而導致細胞死亡。但同時多黏菌素可通過增加細胞膜通透性，導致陽離子、陰離子和水的大量涌入，使細胞腫脹和溶解引發(fā)急性腎衰竭的嚴重不良反應[2-3]。隨著碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素的應用，臨床不斷培養(yǎng)出耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌外及銅綠假單胞菌,因此近年來，多黏菌素也被用于治療耐多藥(MDR)或只對多黏菌素敏感的革蘭氏陰性細菌引起的醫(yī)院感染的危重患者[4]。雖然多黏菌素被廣泛應用于臨床，但其大多數(shù)相關研究均在體外基礎上進行，不能說明相關病生理因素對其體內(nèi)代謝的影響。

群體藥動學（population pharmacokinetics, PopPK）即藥動學的群體研究方法，考察群體的藥動學特征，不僅包括群體的典型值（typical value），更著重于研究群體中藥動學變異的來源和相關性。其研究目的在于定量考察影響藥物劑量、濃度關系的生理、病理等因素及影響程度，進而更有效地調(diào)整給藥方案。目前針對多黏菌素的PopPK研究較多，本文綜述了使用非線性混合效應模型(NONMEM)建模的多黏菌素B和多黏菌素E的群體藥動學研究進展，并介紹了不同文獻推薦的針對不同群體的用藥方案，為臨床用藥提供參考。

1 多黏菌素的藥效學

多黏菌素具有濃度依賴性的殺菌活性，其治療效果嚴格依賴于峰值濃度與最低抑菌濃度(MIC)之比或曲線下面積與MIC之比（fAUC/MIC）[5-7]。在腎功能良好的患者中，多黏菌素B通常較多黏菌素甲磺酸鹽(CMS)具有更高的fAUC/MIC值，因為CMS分布受腎功能的影響，而PMB受影響較小[7]。根據(jù)美國臨床和實驗室標準協(xié)會（CLSI）歐洲臨床微生物和感染病學會藥敏委員會（EUCAST）推薦對于98.9%的鮑曼不動桿菌，多黏菌素E及PMB藥敏試驗的折點PMS藥敏試驗的折點MIC≥4 μg/mL為耐藥，MIC≤2 μg/mL為敏感。對于99.8%的銅綠假單胞菌，多黏菌素E及PMB藥敏試驗的折點PMS藥敏試驗的折點MIC≥8 μg/mL為耐藥，MIC≤2 μgm/L為敏感。

2 多黏菌素的藥動學

對于多黏菌素E的PopPK研究大多數(shù)采用了二室模型，對于PMB則多為一室模型。其中模型參數(shù)包含清除率（CL）、中央室分布容積（V1）、周圍室分布容積（V2）、室間清除率（Q）、消除半衰期（t1/2）、表觀清除率（CL/fm）和表觀分布容積（V/fm）。

3 特殊人群特點

在發(fā)表的研究中，主要以重癥患者、腎功能不全接受血液透析、燒傷的患者為研究亞組。其研究推薦的給藥方案也不同。

3.1 重癥患者 在Sandri等[8]的研究中，納入24例重癥患者，給予PMB治療，提出總體重影響CL，肌酐清除率并不影響CL，這與Zavascki等[9]的研究結(jié)果一致。在Miglis等[10]的研究中，納入52例重癥患者，以治療開始24 h內(nèi)達到AUC/MIC≥50為有效性指標，提出體重影響CL及V，并且應根據(jù)調(diào)整后的體重而非總體重設置給藥方案。同時該研究經(jīng)過蒙特卡洛模擬得到了根據(jù)TBW和ABW調(diào)整下不同給藥方案所產(chǎn)生的有效率和毒性反應發(fā)生率（表1），用以指導臨床給藥方案的設定。

表1 Cristina Miglis研究中對于不同TBW、ABW經(jīng)蒙特卡洛模擬得到的有效率和毒性反應發(fā)生率

3.2 腎功能不全和腎臟替代治療（RRT）患者 在Grégoire等[11]的研究中，納入了73例重癥患者，肌酐清除率（CLcr）范圍為14～368 mL/min/1.73 m2，其報告肌酐清除率、體重、體溫及血漿尿素濃度分別影響CLRCMS、VCMS、Vcol/fm、CLcol/fm值，該研究結(jié)果證實了CMS的劑量應根據(jù)患者的腎功能進行相應調(diào)整。并推薦臨床應用9 MIU的負荷劑量及每日9 MIU每日的維持劑量（4.5 MIU q12h）。與Dalfino等[12-13]對于多黏菌素E臨床藥效學研究的結(jié)果一致。在Garonzik等[14]的研究中，納入了105例不同程度腎功能的患者[CLcr為3～169 mL/min/1.73 m2]，同時包括12例間歇性血液透析患者和4例連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）患者。其報告肌酐清除率及體重對于CL、V的影響，并針對不同重癥患者類型提出了具體的給藥劑量及給藥間隔（表2）。該研究證實，在RRT患者中CMS和形成的多黏菌素E都可被清除[14-15]。同時CMS的藥代動力學和形成的多黏菌素E含量，在腎功能不全和RRT的重癥患者和正常腎功的重癥患者中存在顯著差異[14-15]。

表2 S.M.Garonzik推薦的劑量方案

但以每日9 MIU的劑量給予肌酐清除率＞80 mL/min/1.73 m2的患者，多黏菌素E的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度很難達到2 mg/L，原因可能為正常腎功能患者中大部分CMS經(jīng)腎清除，因此轉(zhuǎn)化的多黏菌素E減少[16]。因此對于肌酐清除率＞80 mL/min/1.73 m2的患者建議更高的維持劑量，以達到黏菌素濃度高于2 mg/L。

在Jacobs等[17]的研究中納入8例重癥患者，并根據(jù)研究中模擬的PK參數(shù)值將患者分為接受間接血液透析ICU患 者（ICU-HD組）、CLcr=85 mL/min或CLRCMS=68.5 mL/min的ICU患者（ICU-85組）、虛擬ICU患者（ICU-00），ICU-HD 患 者 的 CMS的 CLCMS值 為 113 mL/ min，VCMS為21 L，消除半衰期為2.1 h。多黏菌素E的表觀清除率（CLcol/fm）為37.7 mL/min，表觀分布容積（Vcol/fm）為28L，多黏菌素E的半衰期為9.8 h。ICU-HD患者的總清除率（CLCMS 113 mL/min）幾乎與ICU-85患者相同（CLCMS112 mL/min）。該結(jié)果表明，HD患者的CMS非腎清除率（CLNRCMS）增加了約2倍（從43.7 mL/min增加到113 mL/min）。同時PopPK曲線表明，在ICU-HD患者中以1.5 MIU q12h應用 CMS后，穩(wěn)態(tài)下的血漿黏菌素濃度應在3～4 mg/L，然而在間歇性血液透析結(jié)束時，黏菌素濃度將降至1至1.5 mg/L。在ICU急性腎功能衰竭患者中，間歇性血液透析間期CMS的腎排泄非常低。因此，大多數(shù)CMS可用于黏菌素形成（1-fe=100%），而對于具有保留腎功能的ICU患者，約61%的CMS以原形的形式經(jīng)尿排泄（1-fe=39%）[11]。在該研究的模型中ICU-HD患者中多黏菌素E的表觀清除率（CLcol/fm，33.3 mL/min）與在ICU-85患者中估計的相同（CLcol/fm，37.7 mL/min），同時ICU-HD患者的多黏菌素E的AUC值為ICU-85患者的3倍。

因此，ICU-HD患者的CMS給藥方案除了考慮腎衰竭對黏菌素形成和消除的影響，同時還要考慮間歇性血液透析期間的CMS和多黏菌素E的清除。由于透析系統(tǒng)和透析膜的不同，CMS也將被不同程度地清除[18]。在Garonzik等[14]的研究中，在血液透析期間約55%的多黏菌素E被清除，Jacobs[17]等研究發(fā)現(xiàn)在血液透析期間約76%的多黏菌素E被清除。而在Jitmuang等[19]的研究中血液透析對于多黏菌素的濃度-時間曲線影響較小。這些差異可能是由于不同的測定方法（建模，透析液中回收的量，或膜前和膜后血漿樣品中的濃度差異）或不同的血液透析特征而產(chǎn)生。以上結(jié)果提示，對于行間歇血液透析的患者，CMS或多黏菌素E血藥濃度的管理更適宜在血液透析后立即進行，而不是在進行血液透析前。

Jacobs等[17]在研究中提出，對于MIC＜1.5 mg/L(fAUC/MIC，＞15)的非肺部感染或MIC＜0.5 mg/L(fAUC/MIC，＞50)的肺部感染患者，或?qū)τ贗CU常見病原體，如MIC≥2 mg/L的鮑曼不動桿菌和MIC≥4 mg/L的銅綠假單胞菌和4%菌株MIC＞4 mg/L的肺炎克雷伯菌感染，在接受間歇血液透析治療時，無透析日建議日劑量為3 MIU，透析日增加到4.5 MIU，相當于透析日的日劑量較無透析日增加50%，在這種給藥方案下，可以較好地維持多黏菌素E血藥濃度在3～4 mg/L。同時對于肺部感染，Jacobs等[17]建議增大劑量同時聯(lián)合氣霧給藥，考慮到較大的個體間差異，較高的給藥劑量可能會導致更高的不良反應發(fā)生率和嚴重的毒性反應，因此在這種情況下，建議監(jiān)測血漿濃度和不良反應體征[20-21]。同時，根據(jù)目前產(chǎn)品特性概述(SPC)中CMS的最高限量劑量，美國和歐洲共識推薦每日劑量為9～10 MIU。報告顯示，接受劑量超過10MIU治療的患者發(fā)生腎毒性的可能性高達69%[22-23]。

與CMS不同的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)腎功能并不會對PMB血漿濃度造成較大影響。根據(jù)Sandri等[8]的研究，在24例重癥患者中（CLcr為10～143 mL/min）包括2例CRRT患者，與多黏菌素E類似，PMB在透析過程中也會被清除。在12 h給藥間隔中，透析液中的原形形式的PMB為12.2%和5.62%，根據(jù)體重校正后的清除率分別為0.043和0.027 L/(h·kg)。然而，由于臨床數(shù)據(jù)有限，因此目前不建議對CRRT患者進行PMB劑量調(diào)整。多黏菌素在腎功能不全重癥患者群體藥動學背景及藥動學研究匯總見表3和表4。

表3 多黏菌素在腎功能不全重癥患者群體藥動學背景

表4 多黏菌素在腎功能不全重癥患者藥動學研究匯總

3.3 燒傷患者 在燒傷患者群體中，燒傷48 h后將進入代謝亢進期，此時期肝臟和腎臟的血流量增多，對藥物的水合作用增快，因此許多藥物的CL和V均增大。但在Lee等[24]的研究中，納入50例不同程度燒傷重癥患者，模型得到CLcol=8.49L/h，Vcol=81.1L，其中CLcol與未燒傷患者無顯著性差異，Vcol則約為未燒傷重癥患者的2倍[25]，因此表現(xiàn)為消除半衰期較未燒傷重癥患者顯著縮短（t1/2=6.6 h vs 14.4 h），但該研究未推薦具體給藥方案。

3.4 肥胖患者 Christine等[26]研究納入43例住院患者，其中12例超重患者（8例患者體重≥100 kg），研究發(fā)現(xiàn)總體重對于PMB的CL無影響，因此使用總體重對肥胖患者進行給藥，有可能導致更嚴重的腎損傷。研究表明超過150～250 mg的總?cè)談┝颗c腎毒性高度相關[27-28]。

4 結(jié)論

多黏菌素E是以多黏菌素甲磺酸鹽（CMS）的前藥來作為臨床應用。CMS主要以原形形式經(jīng)尿液排泄（70%），且部分轉(zhuǎn)化為多黏菌素E（最多30%）[11，29]，因此在腎功能不全的重癥患者群體中建議根據(jù)肌酐清除率和多黏菌素E目標平均穩(wěn)態(tài)濃度設置給藥劑量和給藥間隔。對于接受腎臟替代治療的患者，由于透析過程將清除CMS及形成的多黏菌素，因此建議在血液透析最后1 h輸入50%的日劑量，以維持目標平均穩(wěn)態(tài)濃度。而PMB主要通過非腎臟途徑消除，因此肌酐清除率對其CL、V影響較小；PMB的給藥方案應根據(jù)體重進行調(diào)整，但對于肥胖患者的研究未顯示出體重對PMB的CL的影響，同時高劑量PMB顯示出更高的腎毒性，因此不推薦更高劑量的用藥[30]。

以上研究仍存在例數(shù)有限，降低結(jié)果可信度以及具體影響程度的評價方式不一致等問題。未來的多黏菌素群體藥動學/藥效學研究需要更加關注兒童及老年患者群體，盡管目前已證實肌酐清除率對CL的影響，但對具有特殊代謝特征的群體，則需要更大樣本的群體藥動學/藥效學研究及薈萃分析來指導臨床給藥方案的制定。