曾昭偉，薛海玲，陳淑蓮，常艷敏

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種十分常見的急腹癥，起病急，病程發(fā)展快，并發(fā)癥多，病死率高[1]。AP是由于各種原因引起異常的胰臟內(nèi)的胰酶激活導(dǎo)致胰腺組織自身消化，進而引起胰腺局部的水腫、出血甚至壞死等一系列病理生理變化[2]。根據(jù)臨床常用的APACHEⅡ及RANSON評分系統(tǒng)將AP分為輕度AP(mild acute pancreatitis, MAP)、中度AP(moderately severe acute pancreatitis, MSAP)及重度AP（severe acute pancreatitis,SAP）[3]。約20%的AP患者為SAP，病情發(fā)展迅速，易發(fā)生全身炎性反應(yīng)綜合征、多器官功能衰竭，預(yù)后較差，病死率高達10%～30%[4]。

目前臨床上常用的AP診斷指標主要有血尿淀粉酶、血糖、血鈣以及脂肪酶等。但是這些指標對患者的病情發(fā)展情況、疾病嚴重程度及對預(yù)后情況的判斷有一定局限性。同型半胱氨酸（homocysteine , Hcy）會對血管內(nèi)皮細胞造成損傷，影響脂代謝和凝血機制，對胰腺造成更大的損傷，繼而加重胰腺炎的嚴重程度。D-二聚體（D-dmier）是纖溶亢進的生物標志物，在胰腺炎的發(fā)病過程有一定功能影響。Hcy及D-dmier是AP的潛在標志物。本研究通過研究AP患者的嚴重程度與Hcy、D-dmier的相關(guān)性，探討Hcy和D-dmier在AP檢測中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月—2020年7月天津市南開醫(yī)院住院和門診收治的AP患者87例。依據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南》診斷AP，具體為下列3項中至少滿足2項：（1）腹痛（通常表現(xiàn)為十分急促劇烈的上腹部疼痛并且持久而向背部發(fā)散）；（2）血清或尿淀粉酶高于正常參考值3倍（血清和尿淀粉酶正常參考值分別為0～110 U/L和0～900 U/L）；（3）超聲或CT檢查陽性?；颊呔懦龕盒阅[瘤，心肝腎功能不全，嚴重凝血功能障礙。87例AP患者中MAP48例，男30例，女18例；年 齡29～78歲，平 均（48±12.16） 歲；SAP39例，其中男18例，女21例；年齡32～75歲，平均（50±16.65）歲。選取健康人50例為正常對照組（CON），男29例，女21例，年齡28～69歲，平均（41±12.61）歲，經(jīng)體檢排除心、肝、腎等重要臟器疾病。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 研究對象均禁食8h，于次日清晨抽取肘靜脈血3 mL，保存于4℃環(huán)境中，以3000 r/min離心10 min，分離血清。

1.2.2 測定方法 血清Hcy采用化學(xué)發(fā)光一步法免疫檢測，檢測樣本中Hcy的濃度與光學(xué)系統(tǒng)檢測的相對發(fā)光單位（RLUs）值呈反比，Hcy參考值范圍是：＜10 μmol/L。D-dmier采用乳膠免疫比濁法檢測，通過D-dmier和呈乳膠增強顆粒狀態(tài)的抗人D-dmier單克隆抗體進行抗原抗體反應(yīng)，測定濁度引起的光散射和透射變化，測出D-dmier的濃度，D-dmier參考值范圍是：＜0.5 μg/mL。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件進行分析，各項指標濃度均用±s表示，t檢驗用于組間比較分析。檢測結(jié)果的診斷效率指標（陽性率，敏感度，特異度）均采用百分率（%）表示，受試者工作特征曲線（ROC曲線）分析Hcy、D-dmier對AP病情嚴重程度的預(yù)測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血清Hcy、D-dmier水平比較 AP組患者血清Hcy、D-dmier水平明顯高于50例正常對照組（CON），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。SAP組的血清Hcy、D-dmier水平顯著高于MAP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1、表2、圖1、圖2。

2.2 各組Hcy與D-dmier的陽性率比較 AP組患者血清Hcy、D-dimer陽性率高于CON組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。SAP組與MAP組患者的血清Hcy、D-dmier陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3、表4。

2.3 Hcy、D-dmier對AP病情嚴重程度的預(yù)測價值 87例AP患者進行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，Hcy、D-dmier診斷AP的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.956、0.722。Hcy診斷AP的敏感度為92.0%，特異度為92.0%，分別高于D-dmier的78.2%及68.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=4.56，P＜0.01）。見表5，圖3、圖4。所以Hcy檢測比D-dmier檢測對AP的早期預(yù)測及嚴重程度評估更優(yōu)。

表1 AP組和正常對照組血清Hcy、D-dmier水平比較

表2 MAP組和SAP組血清Hcy、D-dmier水平比較

圖1 各組HCY表達水平對比

圖2 各組D-Dimer表達水平對比

表3 AP組和正常對照組血清Hcy和D-dmier陽性率比較

表4 MAP組和SAP組血清Hcy、D-dmier陽性率比較

表5 Hcy、D-dmier檢測預(yù)測AP病情嚴重程度比較

圖3 Hcy檢測AP的ROC曲線

圖4 D-dmier檢測AP的ROC曲線

3 討論

AP作為消化系統(tǒng)中比較常見的一種急性炎癥，起病迅速急驟，進展迅猛，發(fā)病率日益增高，早期診斷，早期介入干預(yù)治療從而使之轉(zhuǎn)歸是降低AP病死率的重要措施。AP的發(fā)生是因為胰腺內(nèi)產(chǎn)生然后活化的胰酶釋放而引起胰腺及其周圍組織的炎癥反應(yīng)。AP發(fā)生過程中，炎癥因子誘導(dǎo)出各種局部甚至全身性的炎癥反應(yīng)[5]，胰腺組織的出血伴隨著炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程，有研究表明胰腺組織缺血會加重胰腺損傷，其中胰腺微血管灌注失代償是導(dǎo)致臨床和實驗性AP的發(fā)生因素[6]。

Hcy是人體內(nèi)蛋氨酸經(jīng)脫甲基轉(zhuǎn)化為半胱氨酸的重要中間產(chǎn)物，正常人血清中Hcy大多以結(jié)合形式存在，還有很小一部分以游離的形式存在[7]。當胰腺受損時，Hcy的代謝途徑出現(xiàn)異常，比如會使機體缺乏一些輔酶因子，進而引起Hcy水平的變化[8]。而AP中Hcy水平的升高能夠?qū)е乱认傺軆?nèi)皮功能障礙，以及微血管循環(huán)系統(tǒng)受損，從而反過來引其AP嚴重程度加重[9]。Hcy在氧化過程中產(chǎn)生的氧自由基和過氧化物能引起血管內(nèi)皮細胞損傷脫落，減少血管內(nèi)皮細胞的生成以及一氧化氮的合成。Hcy還能激活白細胞，促使炎癥因子增多，激活免疫機制，進一步引起胰腺微循環(huán)紊亂，使機體表現(xiàn)為強烈的炎癥和免疫反應(yīng)[10]。本研究結(jié)果表明，Hcy水平在AP患者中要高于普通健康人的水平，根據(jù)病情嚴重程度不同，Hcy水平也有所變化，SAP患者水平高于MAP患者水平。這說明Hcy和AP的發(fā)生發(fā)展存在著密切關(guān)聯(lián)，有相關(guān)研究將血清Hcy和乳酸脫氫酶聯(lián)合起來檢測來判斷AP的嚴重程度和評估預(yù)后情況[11]，結(jié)果顯示Hcy水平與AP的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其機制可能與血管內(nèi)皮損傷有關(guān)[12]。

在機體表現(xiàn)為高凝狀態(tài)時，D-dmier可以作為微血栓出現(xiàn)和繼發(fā)性纖溶亢進而表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)的標志物，促進D-dmier的釋放以及免疫細胞的生成[13]。急性胰腺炎發(fā)生時，可以在患者主要的臟器（例如肝臟、腎臟、肺等）中發(fā)現(xiàn)大量的白細胞，并且還會聚集、釋放、激活大量的炎性介質(zhì)，從而引起自身在參與血管內(nèi)凝血以及纖維蛋白溶解過程的細胞和組織的損傷，進而加重胰腺微循環(huán)障礙[14]。在AP患者的早期發(fā)病過程中，高凝狀態(tài)下的血液容易形成微血栓，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，這會進一步牽累到組織細胞，導(dǎo)致細胞缺氧，代謝出現(xiàn)障礙。使得胰腺組織病變，如果沒有得到及時的治療糾正將會牽連到多個臟器引發(fā)功能障礙[15]。所以D-dmier與AP的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)。本研究中的AP患者D-dmier水平要高于正常對照組也印證了此觀點，隨著病情嚴重程度變化，患者體內(nèi)的凝血與纖溶平衡也愈加失衡，SAP患者的D-dmier水平要高于MAP患者水平。有研究[16]發(fā)現(xiàn)AP患者血漿D-dmier水平隨病情的嚴重程度而變化，是評價患者預(yù)后的潛在指標。根據(jù)臨床上檢測的D-dmier水平可以初步判斷AP的嚴重程度，適當進行早期的抗凝或者溶栓的治療，對于延緩AP病情的發(fā)展，然后進行早期干預(yù)，從而阻止病情惡化，最終改善預(yù)后狀況具有重要的臨床意義[17]。

綜上所述，Hcy和D-dmier均參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對病情的發(fā)生發(fā)展具有一定作用。對AP患者進行血清D-dmier和Hcy的檢測，對疾病的發(fā)生發(fā)展可有良好的提示作用。我們對兩者分別檢測，發(fā)現(xiàn)Hcy、D-dmier的ROC曲線AUC分別為0.956、0.722，Hcy敏感度為92.0%，特異度為92.0%，而D-dmier敏感度為78.2%，特異度為68.2%。兩者AUC進一步做Z檢驗，Z=4.56，P＜0.01，顯示兩個指標檢測AUC差別有統(tǒng)計學(xué)意義，本研究分析結(jié)果提示Hcy檢測比D-dmier檢測對AP的早期預(yù)測及嚴重程度評估更優(yōu)，是值得深入研究的潛在標志物之一。