陸飛燕 曾怡 趙麗娟

右江民族醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)與免疫學(xué)教研室（廣西百色533000）

卡波濟(jì)肉瘤（Kaposi sarcoma，KS）是一種全身性淋巴血管增生性腫瘤，其典型臨床表現(xiàn)為皮膚多發(fā)性斑點(diǎn)、斑塊或結(jié)節(jié)狀病變，可累及粘膜、淋巴結(jié)和內(nèi)臟等器官。KS的發(fā)病主要與致病因子卡波濟(jì)肉瘤相關(guān)皰疹病毒（Kaposi sarcoma-associated herpesvirus，KSHV）的流行相關(guān)。KSHV又稱人類皰疹病毒8型，是一種線性雙鏈DNA病毒，于1994年在獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的卡波濟(jì)肉瘤組織中首次被發(fā)現(xiàn)［1］。

KS的發(fā)病呈明顯的地理異質(zhì)性，主要發(fā)生在非洲地區(qū)，尤其是非洲中南部［2］。我國在新疆地區(qū)發(fā)現(xiàn)有病例，流行率在各民族間差異較大。YUAN等［3］報(bào)告的新疆漢族和維吾爾族人群中KSHV感染情況，594名研究對象中41.6%被確定為KSHV血清陽性，其中維吾爾族占了59.9%。目前臨床上將卡波濟(jì)肉瘤分為四種類型：經(jīng)典型卡波濟(jì)肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）、地方型卡波濟(jì)肉瘤、醫(yī)源型卡波濟(jì)肉瘤和獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型（AIDS-related Kaposi sarcoma，AIDSKS）［4］。雖然都是由KSHV病毒引起的KS，但各種類型臨床表現(xiàn)各有差異，發(fā)病機(jī)制不一致，治療方案有所不同，下面對不同類型KS的臨床治療進(jìn)行闡述。

1 經(jīng)典型卡波濟(jì)肉瘤

經(jīng)典型卡波濟(jì)肉瘤（Classic Kaposi sarcoma，CKS）也稱零星型KS，通常表現(xiàn)為皮膚紅紫色斑點(diǎn)、斑塊和結(jié)節(jié)病損。病變較少，常局限于四肢，內(nèi)臟和粘膜病變較罕見［5］，傳播性和侵襲性較低。CKS常見于地中海、東歐和中東地區(qū)的老年人，土耳其一項(xiàng)報(bào)告發(fā)現(xiàn)男性較女性多發(fā)［6］。對于經(jīng)典型卡波濟(jì)肉瘤的臨床治療，可分為局部治療和全身治療。

1.1 局部治療在CKS中，大多數(shù)患者病變較少，進(jìn)展慢，多數(shù)患者經(jīng)過局部治療就能達(dá)到較好的治療效果。放療在很多疾病中得到了應(yīng)用，在CKS患者身上，尤其在疾病早期階段，患者對放療敏感性高，副作用?。?］。由于臨床表現(xiàn)各不相相同，局部放療的方案也在不斷完善，RUIZ等［8］報(bào)告顯示全身性病變CKS患者進(jìn)行高劑量（HDR）近距離放療治療后，病變局限于下肢，且治療部位的美容效果較好。與外照射治療相比，高劑量近距離放療治療的優(yōu)點(diǎn)可能是能更好地把握劑量和保護(hù)病變附近的皮下組織，從而促進(jìn)治療效果。電化學(xué)療法是一種通過電極刺激機(jī)體組織，在直流電作用下使腫瘤組織發(fā)生改變而達(dá)到治療目的的方法，早已有報(bào)道應(yīng)用于老年人頸部癌的治療［9］。電化學(xué)療法在治療皮膚和皮下卡波濟(jì)肉瘤病變上具有良好的治療效果［10-11］，但是其作用機(jī)制尚未明確，可聯(lián)合其在其他腫瘤上取得效果，進(jìn)一步研究作用機(jī)理，為更好地利用電化學(xué)療法開辟道路。此外，冷凍療法一般適用于病變很小或位于不同部位的病變，目前已廣泛應(yīng)用于皮膚良惡性腫瘤、疣及一些血管病變的治療。ODYAKMAZ等［12］對CKS患者治療分為5%咪喹莫德乳膏組和冷凍療法組，經(jīng)12周治療后兩個(gè)實(shí)驗(yàn)組治療均有效，但對于結(jié)節(jié)性病變，冷凍治療似乎比咪喹莫德乳膏更有效。因此，CKS患者一般病變局限，通過局部治療大部分患者可取得良好的效果。

1.2 全身治療局部治療僅對局部病變有一定療效，有部分患者癥狀繼續(xù)發(fā)展，導(dǎo)致局部治療效果不明顯。對于局部治療效果不佳或者疾病有進(jìn)展為內(nèi)臟病變、繼發(fā)淋巴水腫等時(shí)，可使用全身化療。

全身化療是臨床治療腫瘤最常用的治療方法，臨床針對CKS患者常用的化療藥有長春新堿（BV）和紫杉醇（PTX），治療取得良好的效果。PEDUTO等［13］報(bào)道的兩名CKS患者接受長春新堿治療后臨床癥狀有所改善，完全緩解后一年未見復(fù)發(fā)。而另一位CKS患者，經(jīng)長春新堿化療后復(fù)發(fā)，隨后經(jīng)手術(shù)切除局部病變和多柔比星脂質(zhì)體治療后有效。紫杉醇的藥理作用較廣泛，有抗炎、抗氧化、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，它在卡波濟(jì)肉瘤的治療上耐受性較好，在難治性CKS患者治療上可見一定治療效果［14］。在TOURLAKI等［15］回顧性分析顯示，58名經(jīng)典型KS中11名患者接受紫杉醇作為一線治療，47名接受其他治療后用紫杉醇，結(jié)果有53名（94.6%）患者達(dá)到部分或完全緩解。紫杉醇作為中醫(yī)藥中的明星藥物，在抗腫瘤方面具有較大潛力，這為研究者們提供了一個(gè)具有前景的研究方向。干擾素具有特異性，具有廣譜抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)三大功能，治療副作用小，有病例顯示，對于CKS患者可用低劑量α干擾素治療［16］?？偟膩碚f，經(jīng)典型卡波濟(jì)肉瘤病變常較局限，進(jìn)展慢，經(jīng)過簡單的局部治療或全身化療大部分患者可取得較好的治療效果。

2 地方型卡波濟(jì)肉瘤

地方型卡波濟(jì)肉瘤為艾滋病毒（HIV）陰性的KS，主要發(fā)生在非洲地區(qū)，兒童多見，侵襲性較強(qiáng)。在兒童中主要表現(xiàn)為廣泛性淋巴結(jié)病變，常累及內(nèi)臟器官［17］。對于地方型KS，如果不及時(shí)治療，特別是患有淋巴結(jié)病變的兒童，則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床病變，甚至死亡。

在艾滋病毒出現(xiàn)前幾十年，就有描述兒童特有的卡波濟(jì)肉瘤，起源于中非和東非［18］。因?yàn)椴±龜?shù)較罕見，且隨著非洲地區(qū)HIV感染率的驚人上升，大多關(guān)注兒童感染的HIV相關(guān)型KS，對非洲地方性卡波濟(jì)肉瘤的報(bào)道較少見［19-20］。其中，ELMALLAWANYNK等［21］回顧性研究了20名被診斷為HIV陰性的地方性KS患者病歷，患者治療方案不一，根據(jù)病情依次開展不同化療方案，一線化療是博來霉素和長春新堿（BV）的聯(lián)合治療；復(fù)發(fā)/難治性疾病患者接受二線化療：阿霉素聯(lián)合BV，三線化療方案則使用紫杉醇。治療后結(jié)果顯示13名患者（65%）存活，其中9例（45%）達(dá)到完全緩解，3例（15%）病情穩(wěn)定，1例復(fù)發(fā)后仍繼續(xù)接受化療。非洲是一個(gè)HIV和KSHV流行地區(qū)，兒童和青少年有患地方型KS和AIDS-KS的高風(fēng)險(xiǎn)。為更好地進(jìn)行疾病的臨床和生物學(xué)比較，系統(tǒng)描述地方性兒童疾病的治療，應(yīng)完善兒童地方型KS和AIDS-KS相關(guān)數(shù)據(jù)分析，這將利于把兩者區(qū)分并針對性治療，對于提高整體療效至關(guān)重要。

3 醫(yī)源型卡波濟(jì)肉瘤

醫(yī)源型卡波濟(jì)肉瘤被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病，常發(fā)生在免疫抑制治療的背景下，移植受者最常見的并發(fā)癌癥類型中，卡波濟(jì)肉瘤排在第三位。其原因可能是機(jī)體在免疫抑制狀態(tài)下，KSHV被重新激活，并通過抑制p53等而發(fā)揮其致癌作用，也可能與利妥昔單抗為基礎(chǔ)的細(xì)胞毒性治療有關(guān)［22-23］。該類型常表現(xiàn)為皮膚損傷，可有淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官病變，侵襲性較強(qiáng)，發(fā)展快，死亡率高。

由于發(fā)生發(fā)展與免疫抑制水平相關(guān)，大部分患者通過減少免疫抑制劑劑量或停止使用后癥狀可得到緩解［24］。DELYON等［25］回顧性研究137位醫(yī)源型KS，患者經(jīng)過減少免疫抑制劑的劑量或停藥后觀察顯示83%的患者在治療六個(gè)月時(shí)有反應(yīng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)無內(nèi)臟受累的患者（47%）比有內(nèi)臟疾病的患者（30%）更易達(dá)到完全緩解狀態(tài)。減少或停止免疫抑制劑治療可能給患者原有疾病可乘之機(jī)，因此需要對原發(fā)病進(jìn)行維持治療。有研究證明，通過控制免疫抑制劑劑量，同時(shí)進(jìn)行放射治療可以有效緩解病變，防止疾病發(fā)展［22］。對于部分患者來說，在小劑量免疫抑制劑維持治療基礎(chǔ)上輔以聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素或紫杉醇化療可達(dá)到良好效果［26-27］。而BASU等［28］報(bào)告的患者經(jīng)過依維莫司治療效果不佳，加入來氟米特治療后癥狀完全消失。既然免疫抑制劑的使用是醫(yī)源性KS的高風(fēng)險(xiǎn)因素，然而不同的抑制劑可能因?yàn)樽饔脵C(jī)制不一致，引起的效果會(huì)有所不同。TUNCER等［29］報(bào)道通過減少免疫抑制劑強(qiáng)的松劑量，他克莫司轉(zhuǎn)為m-TOR抑制劑雷帕霉素治療，同時(shí)對可見局部病變進(jìn)行冷凍治療，最終病變消退。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)向m-TOR抑制劑治療有效，說明了m-TOR抑制劑可能不會(huì)導(dǎo)致惡化，但需要進(jìn)一步的研究來探討m-TOR抑制劑在其中的作用機(jī)制，這將有利于研究使用適合的抑制劑而避免KS的發(fā)生。

因此，對于醫(yī)源型卡波濟(jì)肉瘤的治療目前基于三個(gè)方面：減少免疫抑制、轉(zhuǎn)化為m-TOR抑制劑和聯(lián)合化療。考慮到移植器官排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，應(yīng)盡可能降低免疫抑制劑的水平，同時(shí)要注意維持治療，防止原發(fā)病的進(jìn)展。

4 獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型卡波濟(jì)肉瘤

獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)型卡波濟(jì)肉瘤（AIDS-KS）是HIV感染者中常見的并發(fā)性惡性腫瘤，侵襲性強(qiáng)且易傳播，也稱為流行性卡波濟(jì)肉瘤。病變常累及全身，可出現(xiàn)水腫，進(jìn)展快，病情復(fù)雜，是最難治療的類型。在接受逆轉(zhuǎn)錄病毒治療患者中，與沒有AIDS-KS的患者相比，AIDS-KS患者更容易失訪，并且死亡率更高［30］。雖然全球AIDS-KS的發(fā)病率和死亡率有所下降，但在HIV仍然流行的今天，AIDS-KS的預(yù)防和治療仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。不僅是患者本身，對于家庭經(jīng)濟(jì)、HIV照顧者等來說也是極大的挑戰(zhàn)［31］。

4.1 局部治療在CART出現(xiàn)之前，AIDS-KS主要是運(yùn)用局部治療，如手術(shù)切除、病變內(nèi)放射治療等。但該類型易擴(kuò)散，局部治療對全身性病變并不能起到良好的治療作用，且長期放射治療可能引起局部毒性，目前應(yīng)用較少。

4.2 抗病毒治療AIDS-KS的特點(diǎn)是HIV和KSHV雙陽性，因此抗病毒治療不免成為臨床治療的方案之一。一般的抗皰疹病毒藥物有阿昔洛韋、更昔洛韋、DNA聚合酶抑制劑等［32］，而這些藥物并不能對KSHV起作用，也不太可能有效對抗已形成的腫瘤病變，在KSHV相關(guān)惡性腫瘤中顯示出不一致的效果［33］。AIDS-KS患者為HIV陽性，針對性使用高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）取得了很大進(jìn)展。YEAK等［34］報(bào)告的一位AIDS-KS病例僅接受HAART治療后好轉(zhuǎn)。這可能是通過抗HIV，使并發(fā)癥得到有效控制，而防止疾病的進(jìn)展?？共《警煼ㄔ谝欢ǔ潭壬辖档土薃IDS-KS的發(fā)病率，提高患者預(yù)后，但終究不能預(yù)防和治愈，因此仍然是一個(gè)待研究和完善的治療方案。

4.3 HAART 聯(lián)合其他治療抗病毒治療固然是想從病根上解決問題，但是對于已經(jīng)形成腫瘤的KS，單純抗病毒治療是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，尤其是對于中晚期AIDS-KS患者，單獨(dú)使用HAART不足以抗腫瘤，因此有必要使用其他聯(lián)合治療。有證據(jù)顯示，與單獨(dú)接受CART治療相比，CART聯(lián)合化療或放療臨床療效更好，且總生存率較高［35］。目前來看，對于AIDS-KS患者使用吉西他濱、博萊霉素或硫酸長春新堿（ABV）聯(lián)合化療聯(lián)合高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療取得了良好效果［36-37］。在ROHNER等［38］回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，所有AIDS-KS患者在接受CART治療的基礎(chǔ)上，南非的20名患者均接受長春新堿和博來霉素等兩種以上的藥物進(jìn)行化療，在KS診斷后一年存活率為89%；而馬拉維的17名患者中，大多數(shù)只接受長春新堿單藥治療，診斷后一年存活率僅為66%。另外，聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素（PLD）具有清除率降低，半衰期較長的特點(diǎn)，通過脂質(zhì)體載藥使藥物分布和滯留作用不斷優(yōu)化，對心、腎等器官毒性作用較低，已在治療復(fù)發(fā)性卵巢癌上取得良好的效果［39-40］。研究發(fā)現(xiàn)PLD也是AIDS-KS有效藥物之一，在RAMASWAMI等［41］報(bào)告顯示聚乙二醇化阿霉素脂質(zhì)體聯(lián)合貝伐單抗對晚期KS具有一定療效。聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療是一種較好的治療，取得的效果讓人欣慰，但仍需更多的臨床療效證明，以利于確定更規(guī)范的治療方案。

5 總結(jié)與展望

卡波濟(jì)肉瘤（KS）的治療已經(jīng)取得了較大進(jìn)展，通過局部或全身性治療可達(dá)到良好的效果，HAART聯(lián)合放療/化療是治療AIDS-KS的關(guān)鍵。盡管使用HAART聯(lián)合治療的好處是無可爭辯的，但KS的治療并沒有得到根本上的解決。且長期化療對機(jī)體其他正常細(xì)胞或組織易造成傷害，尤其是AIDS-KS患者機(jī)體免疫力低下，更易引起其他并發(fā)癥。另外，大多治療藥物價(jià)格昂貴，一些落后的非洲地區(qū)藥物和經(jīng)濟(jì)資源有限，這將極大限制了KS患者的診治。KS的治療任重道遠(yuǎn)，應(yīng)充分利用中醫(yī)藥抗腫瘤優(yōu)勢、腫瘤免疫治療、免疫檢查點(diǎn)和納米載藥系統(tǒng)等，探索針對病毒復(fù)制周期的抗病毒制劑，把研究靶向由病毒激活的細(xì)胞過程的藥劑作為重點(diǎn)，這對預(yù)防和治療卡波濟(jì)肉瘤至關(guān)重要。