黃加美 袁超 黃德?lián)P 劉晉新 余成成 張烈光

廣州市第八人民醫(yī)院放射科（廣州510060）

2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）在全球流行［1-4］。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織將這種新型冠狀病毒引發(fā)的疾病稱為COVID-19，國際病毒分類委員會(huì)的冠狀病毒研究小組（CSG）將這種新型冠狀病毒正式命名為SARS-CoV-2［5］。2020年2月25日，廣州市新聞發(fā)布會(huì)上公布在出院病例的隨訪中，發(fā)現(xiàn)核酸“復(fù)陽”患者13例，復(fù)陽率14%［6］。山東、天津、海南等全國多地均有COVID-19核酸“復(fù)陽”病例的報(bào)道。LAN等［7］研究證實(shí)，4例COVID-19患者在出院5～13 d后出現(xiàn)核酸“復(fù)陽”。COVID-19傳播迅速，主要通過飛沫傳播和密切接觸傳播，密閉條件下的高密度氣溶膠傳播也有可能［8］。研究清楚地表明了存在人與人之間的傳播，并表明該病毒傳播范圍廣，醫(yī)院和家庭環(huán)境均有患者感染的記錄［9-11］。這些“復(fù)陽”患者大多無臨床癥狀，目前是否具有傳染性和傳染性強(qiáng)弱有待進(jìn)一步研究和探索，因此加強(qiáng)對(duì)“復(fù)陽”患者的病史和特征的了解，避免出現(xiàn)大范圍的傳播，對(duì)疫情的控制尤為重要。目前，COVID-19的復(fù)診主要通過核酸檢查和CT檢查，本文對(duì)廣州地區(qū)23例COVID-19“復(fù)陽”患者的CT結(jié)果和臨床特征進(jìn)行系統(tǒng)性分析，以期為臨床提供更多的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年1月24日至3月15日期間23例COVID-19“復(fù)陽”患者資料，包括流行病學(xué)史、核酸結(jié)果及胸部CT檢查。23例患者均是通過連續(xù)兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性，兩次連續(xù)采樣時(shí)間至少間隔24 h，同時(shí)體溫恢復(fù)正常3 d以上，呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肺部影像學(xué)檢查顯示急性滲出性病變明顯改善［12］，在定期復(fù)查核酸檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)核酸“復(fù)陽”。

1.2 CT 掃描技術(shù)及分析方法儀器GE Optima CT680 64排螺旋CT；采用高分辨率低劑量容積掃描。電壓100 KV，電流50 mA，輕型及普通型患者用低劑量掃描。掃描螺距1.375∶1，矩陣512×512，掃描野（SFOV）350 ～500 mm，層厚5 mm（重建為1.0 ～1.5 mm薄層），層間距0.625 mm。危重，重型患者如無法配合呼吸，則加大掃描螺距。呼吸方式，平靜呼吸的吸氣末屏氣。掃描范圍從肺尖到膈底。掃描后圖像肺窗W 1 600 ～2 000 Hu，L-800～-600 Hu，縱隔窗W 300 ～400 Hu，L 30 ～40 Hu。工作站進(jìn)行圖像重建，如MIP（最大密度投影）和MPR（多平面重建）。CT圖像分別由兩位以上的放射科醫(yī)師閱覽診斷并記錄分析，觀察病變分布、形態(tài)、密度，有無肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大及胸膜改變等。統(tǒng)計(jì)患者年齡和進(jìn)行CT結(jié)果“復(fù)陽”前后的對(duì)比。另隨機(jī)選取23例的核酸非“復(fù)陽”患者的年齡與CT結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。

1.3 核酸檢查儀器ABI7500，LightCycler480試劑盒：SARS-CoV-2核酸檢測試劑盒（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司，國械標(biāo)準(zhǔn)20203400063），原理：基于進(jìn)一步法RT-PCR技術(shù)，選取SARS-CoV-2 ORF1ab和N基因作為擴(kuò)增靶區(qū)域，設(shè)計(jì)特異性引物及熒光探針（N基因探針采用FAM標(biāo)記，ORFlab探針采用Yellow標(biāo)記）用于對(duì)標(biāo)本采集、核酸提取過程及PCR擴(kuò)增過程的監(jiān)控，減少假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。結(jié)果判讀：檢測樣品在FAM和VIC通道Ct值40，且有明顯的擴(kuò)增曲線，判樣品為SARS-CoV-2陽性；確診病例達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)在14 d的隔離觀察期由廣州市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行定期核酸檢測隨訪。檢測采用國家驗(yàn)收批準(zhǔn)的試劑盒（上海伯杰醫(yī)療科技有限公司，貨號(hào)SMSJ-HX-226-1，2；江蘇碩世生物科技有限公司，貨號(hào)JC10223-1，1N），雙份校隊(duì)檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS Statistics 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，對(duì)CT結(jié)果進(jìn)行單向有序X列表，使用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；兩樣本差異性分析方法使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料23例COVID-19核酸“復(fù)陽”病例，其中男12例，女11例，年齡19 ～79歲，平 均（46.61±17.86）歲。23例核酸“復(fù)陽”患者只有3例有胃納差，口苦的表現(xiàn)，其他均無臨床癥狀。16例有基礎(chǔ)病，其中高血壓6例，輕中度貧血3例，高脂血癥3例，肝囊腫5例，慢性支氣管炎1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，糖尿病1例。

2.2 COVID-19“復(fù)陽”患者臨床分型23例均為普通型，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。

2.3 流行病學(xué)史23例患者均有武漢疫區(qū)逗留史或確診COVID-19病例接觸史。其中武漢疫區(qū)逗留史17例（73.9%），確診COVID-19病例接觸史6例（26.1%）。

2.4 核酸“復(fù)陽”患者用藥情況（1）使用以下幾種抗病毒藥物治療21例，其中奧司他韋4例（19.0%），洛匹那韋力托那韋片9例（42.9%），阿比多爾5例（23.8%），氯喹3例（14.3）；（2）中藥治療23例（100%）；（3）6例患者有高血壓使用了非洛地平釋片降壓；其余進(jìn)行吸氧止咳等其他相應(yīng)對(duì)癥治療。

2.5 核酸“復(fù)陽”情況達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)［12］后根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案第六版》［13］，在出院后進(jìn)行14 d的隔離觀察，并在第2、4周復(fù)診，因發(fā)現(xiàn)有個(gè)別“復(fù)陽”現(xiàn)象，廣州市疾病預(yù)防控制中心在達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后的14 d內(nèi)定期到患者所在隔離地進(jìn)行核酸咽拭子或鼻拭子和肛拭子的核酸復(fù)查。1例（4.4%）鼻拭子核酸“復(fù)陽”患者在達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)2 d后核酸“復(fù)陽”，但在第2天再次復(fù)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)已轉(zhuǎn)陰，往后未發(fā)現(xiàn)陽性，具體原因有待進(jìn)一步科學(xué)研究。另22例患者為核酸肛拭子陽性和咽拭子陽性，其中肛拭子對(duì)比咽拭子出院到“復(fù)陽”時(shí)間的檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；肛拭子比咽拭子的“復(fù)陽”時(shí)間檢測結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），見表1。

2.6 核酸“復(fù)陽”后，胸部CT 病灶分布胸部CT病灶累及雙側(cè)肺葉16例（69.57%），累及單側(cè)肺葉7例（30.43%）。分布在中上葉為主3例（13.04%），下葉及胸膜下為主14例（60.87%），肺內(nèi)多發(fā)散在分布7例（30.43%）。

表1 肛拭子和咽拭子核酸“復(fù)陽”和“復(fù)陽”后轉(zhuǎn)陰時(shí)間Tab.1 Number of days after anal and pharyngeal swabs nucleic acid“re positive”and“re positive”turned cloudy ±s，d

表1 肛拭子和咽拭子核酸“復(fù)陽”和“復(fù)陽”后轉(zhuǎn)陰時(shí)間Tab.1 Number of days after anal and pharyngeal swabs nucleic acid“re positive”and“re positive”turned cloudy ±s，d

出院到“復(fù)陽”“復(fù)陽”到轉(zhuǎn)陰肛拭子（n=15）6.87±3.31 6.53±4.93咽拭子（n=7）7.14±4.06 2.71±1.50 P 值0.867 0.013 t 值-0.17 2.744

2.7 核酸“復(fù)陽”后，胸部CT 病灶特點(diǎn)部分患者肺內(nèi)多種影像表現(xiàn)同時(shí)存在，肺內(nèi)可見小斑片狀或小結(jié)節(jié)狀磨玻璃樣密度影改變20例（86.96%），條索狀密度增高影改變14例（60.87%），雙肺支氣管血管束增多增粗11例（47.83%），細(xì)支氣管受牽拉擴(kuò)張2例（8.70%），鄰近胸膜增厚4例（17.39%），間質(zhì)間隔增厚1例（4.35%），胸腔積液1例（4.35%），所有COVID-19“復(fù)陽”患者均未見腫大淋巴結(jié)。

2.8 核酸“復(fù)陽”后較“復(fù)陽”前CT 變化對(duì)比“復(fù)陽”前的CT影像表現(xiàn)，5例（21.7%）肛拭子陽性患者病灶較前基本無變化，17例（73.9%）肛拭子“復(fù)陽”和咽拭子“復(fù)陽”患者病灶較前吸收縮小，密度減低。1例（4.3%）咽拭子陽性患者CT表現(xiàn)較前加重，該病例“復(fù)陽”前（圖1 A、B），右肺下葉見少許小結(jié)節(jié)狀致密影，雙肺散在微小結(jié)節(jié)；“復(fù)陽”后（圖1 C、D）雙肺支氣管束增多、增粗較前明顯，雙肺透亮度減低，呈輕度磨玻璃樣改變。

圖1 “復(fù)陽”前后CT 影像Fig.1 CT images before and after“re positive”

2.9 核酸“復(fù)陽”年齡和CT 結(jié)果核酸“復(fù)陽”組對(duì)比23例未“復(fù)陽”組年齡和CT結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05），見表2。

3 討論

SARS-CoV-2是一種單鏈RNA病毒，屬于β屬的冠狀病毒，可以感染野生動(dòng)物、畜群和人類，人人易感［14］。有研究表明SARS-CoV-2在潛伏期就具有傳染性［9］，且全國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在COVID-19確診病例中約有1.2%的無癥狀SARS-CoV-2感染者存在［15］。隨著全國各地的復(fù)工復(fù)產(chǎn)，人與人之間的接觸增加，而“復(fù)陽”患者的傳染性尚不明確，“復(fù)陽”患者存在對(duì)社會(huì)的潛在傳播危險(xiǎn)。因此，對(duì)“復(fù)陽”患者的及時(shí)識(shí)別和隔離，對(duì)疫情的防控至關(guān)重要。本文就“復(fù)陽”患者的復(fù)陽后的核酸結(jié)果和CT檢查結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期能找到對(duì)臨床識(shí)別核酸“復(fù)陽”情況的特征。

表2 核酸“復(fù)陽”年齡和CT 結(jié)果Tab.2 Nucleic acid“re positive”age and CT results 例

本文所有病例在“復(fù)陽”后的14 d內(nèi)核酸均已再次轉(zhuǎn)陰，其中5例咽拭子和1例鼻拭子“復(fù)陽”患者在后面連續(xù)三次咽拭子核酸檢測均為陰性，2例咽拭子“復(fù)陽”患者分別經(jīng)2 d和6 d的抗病毒治療后再次轉(zhuǎn)陰，15例肛拭子復(fù)陽患者在平均（7.20 ±5.67）d后再次轉(zhuǎn)陰。所有病例在二次達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后在醫(yī)院集中隔離14 d期間未發(fā)現(xiàn)有再次核酸“復(fù)陽”。出現(xiàn)上述核酸檢查假陰性的情況，筆者分析原因可能是：（1）核酸試劑盒的穩(wěn)定性和可靠性有關(guān)［16］，目前有報(bào)道咽拭子標(biāo)本首次SARS-CoV-2核酸陽性率30%～50%［17］；（2）樣本采集有效性，患者配合度，檢測方法［18］；（3）不同病情患者機(jī)體中不同采樣部位病毒載量不同有關(guān)［19-20］；（4）可能和疾病早期分泌病毒量少，存在間歇排毒有關(guān)［21］；（5）可能與患者出院后停止抗病毒治療，病毒再次復(fù)制，病毒載量又開始增高有關(guān)［22］；（6）一線檢驗(yàn)專家提出加溫滅活可能影響SARS-CoV-2核酸檢測效率，從而導(dǎo)致了COVID-19確診假陰性結(jié)果［23］。為了提高核酸檢查的陽性率，建議采集同一患者不同部位，最好兩次以上的核酸檢測。有研究［24-25］顯示，新型冠狀病毒抗體檢測可以提高檢測的靈敏度和準(zhǔn)確性，可以作為檢測核酸時(shí)協(xié)同使用。

上述23例COVID-19“復(fù)陽”患者臨床分型均為普通型，“復(fù)陽”前大部分有發(fā)熱，咳嗽，咽部不適等臨床癥狀，在CT影像可見肺炎表現(xiàn)?！皬?fù)陽”后CT影像大部分表現(xiàn)為雙肺多發(fā)感染，以多發(fā)小磨玻璃影，條索狀密度增高影改變?yōu)橹鳎徊≡罘植荚谙氯~及胸膜下為著。對(duì)比核酸“復(fù)陽”前的CT表現(xiàn)，大部分病例較前吸收縮小。轉(zhuǎn)歸期［26-29］雙肺病變逐步吸收，可見纖維條索影殘留，部分細(xì)支氣管受牽拉擴(kuò)張，與本文分析一致。COVID-19“復(fù)陽”患者中只有1例CT影像表現(xiàn)較前加重，該病例為79歲女性，有高脂血癥、貧血、腎囊腫等既往史，無發(fā)熱，咳嗽等臨床癥狀，長居武漢，在達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)后醫(yī)院集中隔離觀察期間發(fā)現(xiàn)核酸“復(fù)陽”。筆者分析該病例發(fā)生核酸假陰情況，可能與患者年齡大，配合采集度不高，也可能與老年人產(chǎn)生抗體時(shí)間較長，期間發(fā)生不斷排毒［21］有關(guān)。除這1例外，其余22例患者CT影像均未表現(xiàn)有加重，大部分炎癥均有進(jìn)一步吸收縮小。因此，胸部CT檢查可作為核酸檢查外的重要參考，但不能替代核酸檢查，而“核酸”復(fù)陽的發(fā)生也不代表病情的加重。

綜上所述，“復(fù)陽”患者CT影像表現(xiàn)很少有進(jìn)一步加重，大部分進(jìn)一步吸收，說明在恢復(fù)期，CT上沒有進(jìn)一步感染的表現(xiàn)。核酸“復(fù)陽”患者的復(fù)診仍要以核酸檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，CT檢查作為病程及治療效果的評(píng)估。大部分核酸“復(fù)陽”以肛拭子陽性為主，所有核酸“復(fù)陽”患者“復(fù)陽”時(shí)間在指定地點(diǎn)的單人單間的隔離觀察期14 d內(nèi)，且在“復(fù)陽”后14 d內(nèi)轉(zhuǎn)陰，后繼隨訪未發(fā)現(xiàn)陽性和傳染他人。調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，“復(fù)陽”患者目前沒有再發(fā)生傳染別人的現(xiàn)象［30-31］。由于本文統(tǒng)計(jì)病例較少，結(jié)果存在一定偏差，需在后續(xù)的隨訪及研究中納入更多病例，進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，為疾病防控提供更多參考價(jià)值。目前階段，對(duì)確診病例仍要遵循國家衛(wèi)生健康委員會(huì)“寬進(jìn)嚴(yán)出”的標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)出院新冠肺炎患者的跟蹤隨訪，并按屬地疾控中心指定場所統(tǒng)一實(shí)施為期14 d的康復(fù)隔離和醫(yī)學(xué)觀察［29］，避免“復(fù)陽”患者對(duì)疫情防控帶來不良影響。