袁麗玲 麥子健 張伊莉 蔣文中 劉移民

百草枯又名克蕪蹤,化學(xué)名稱是1-1-二甲基-4-4-聯(lián)吡啶陽離子鹽,是一種快速滅生性除草劑,對(duì)環(huán)境較環(huán)保,被廣泛使用,常發(fā)生口服中毒事件。百草枯對(duì)人體毒性很大,口服少量可致中毒,無特效解毒藥,死亡率高,成人估計(jì)致死量20%水溶液約為5～20 ml［1,2］。百草枯中毒可致肝、腎、心臟、肺部等多器官損害,尤以肺損害較為嚴(yán)重,可引起肺充血、水腫、纖維化等改變,發(fā)病早期及后期均易致死,早期主要死于全身炎癥反應(yīng)、肝腎衰竭、嚴(yán)重代謝性酸中毒,后期主要死于肺纖維化所致呼吸衰竭［3,4］。百草枯中毒患者肺纖維化的發(fā)病機(jī)制及影響因素未明確,無特效治療方法,是治療的難題?；颊弑疚耐ㄟ^研究百草枯中毒肺纖維化患者的IgG、IgA、IgM 水平及其變化與預(yù)后的關(guān)系,分析肺纖維化進(jìn)展的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年2 月在本院收治的32 例口服百草枯中毒致肺纖維化患者作為研究對(duì)象,排除2 周內(nèi)死亡患者,排除既往有肺部疾病、腫瘤疾病、自身免疫性疾病的患者。所有患者年齡17～65 歲,其中男15 例,女17 例,口服20%百草枯溶液5～300 ml,尿百草枯檢測(cè)均陽性。觀察患者病程至6 周,根據(jù)預(yù)后分為死亡組(14 例)和存活組(18 例)。選取同時(shí)期20 例體檢健康人員作為對(duì)照組,胸片檢查均正常。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。死亡組患者年齡18～59 歲,平均年齡(33.21±12.20)歲；其中男7 例,女7 例。存活組患者年齡18～65 歲,平均年齡(40.22±16.47)歲；其中男8 例,女10 例。對(duì)照組年齡17～65 歲,平均年齡(37.30±11.88)歲,其中男12 例,女8 例；三組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 ①患者中毒后6 h 內(nèi)進(jìn)行洗胃,口服甘露醇導(dǎo)瀉治療,靜脈注射速尿針利尿治療。②進(jìn)行血液灌流治療連續(xù)3 d,并給予谷胱甘肽護(hù)肝、奧美拉唑護(hù)胃、磷酸肌酸營(yíng)養(yǎng)心肌治療,給予維持血壓、糾正酸堿失衡、維持電解質(zhì)平衡等治療。③給予糖皮質(zhì)激素治療,早期靜脈注射甲強(qiáng)龍360 mg/d,每3 天減量1/3,2 周后改口服潑尼松,逐漸減量,口服2 周后停用。檢查方案：中毒患者在病程第1 天、第15 天空腹抽血行IgG、IgA、IgM 檢查,行胸部CT 檢查。對(duì)照組空腹抽血行IgG、IgA、IgM 檢查,行胸部CT 檢查。

1.3 觀察指標(biāo) 比較死亡組與存活口服百草枯溶液量比較三組免疫球蛋白水平,分析死亡組和存活組胸部CT 結(jié)果及預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t/F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組與存活組口服百草枯溶液量比較 死亡組口服20%百草枯溶液量10 ml～300 ml,平均口服20%百草枯溶液量(52.86±82.39)ml；存活組口服20%百草枯溶液量5～50 ml,平均口服20%百草枯溶液量(16.39±11.22)ml；死亡組口服20%百草枯溶液量大于存活組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 三組免疫球蛋白水平比較 第1 天,三組IgG、IgA、IgM 水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。第15 天,存活組患者IgG、IgA、IgM 水平分別為(7.57±2.29)、(1.22±0.42)、(0.85±0.24)g/L,均低于死亡組的(10.80±3.75)、(1.81±0.64)、(1.09±0.40)g/L,且低于第1 天的(10.90±1.54)、(1.86±0.53)、(1.13±0.38)g/L,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。死亡組第15 天IgG、IgA、IgM 水平較第1 天下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 三組免疫球蛋白水平比較(,g/L)

表1 三組免疫球蛋白水平比較(,g/L)

注：與同期死亡組比較,aP＜0.05；與本組第1 天比較,bP＜0.05

2.3 死亡組和存活組胸部CT 結(jié)果及預(yù)后分析 死亡組患者第1 天有8 例出現(xiàn)輕度肺水腫,胸部CT 表現(xiàn)為淡薄磨玻璃影,另6 例正常；第15 天出現(xiàn)多發(fā)性肺纖維化,胸部CT 表現(xiàn)為雙肺多發(fā)條索狀、片狀密度增高影；第20 天至第34 天死亡,死亡前1～2 d 復(fù)查胸部CT 均提示肺纖維化加重,呈雙肺彌漫性斑片狀密度增高影。存活組第1 天5 例出現(xiàn)輕度肺水腫,13 例正常；第15 天均出現(xiàn)肺部分纖維化；第30 天復(fù)查肺纖維化較前吸收好轉(zhuǎn)。

3 討論

百草枯遇土失活,是環(huán)保的除草劑,被廣泛使用,對(duì)人畜毒性較大,無特效解毒藥,死亡率高。百草枯可經(jīng)消化道、呼吸道、皮膚黏膜吸收,中毒事件多見于口服或誤服導(dǎo)致消化道吸收中毒。本文所研究中毒病例均為口服百草枯中毒。百草枯進(jìn)入體內(nèi)后分布于肺、肝、腎、各種體液、肌肉等,具有肺部趨向性,易在肺部蓄積,中毒機(jī)制未能明確,目前認(rèn)為與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)、線粒體損傷、DNA 損傷和細(xì)胞凋亡有關(guān)［5］。中毒可引起多系統(tǒng)損害,包括嘔吐、腹痛、腹瀉、肝損害等消化系統(tǒng)損害,肺水腫、肺纖維化等呼吸系統(tǒng)損害,蛋白尿、肌酐升高等腎功能損害,心肌酶升高、心律失常等循環(huán)系統(tǒng)損害,病情嚴(yán)重可致死,早期主要死于內(nèi)環(huán)境紊亂、多器官功能衰竭,后期主要死于肺纖維化致呼吸功能衰竭［6］。治療上給予血液凈化、抗炎、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)心肌、利尿等治療,肝腎損害、心肌損害、肺水腫等病情可好轉(zhuǎn),但肺纖維化目前無特效治療方法。

肺纖維化是以成纖維細(xì)胞增殖及大量細(xì)胞外基質(zhì)聚集并伴炎癥損傷、組織結(jié)構(gòu)破壞為特征的一大類肺疾病的終末期改變,目前多見于塵肺肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化,發(fā)病機(jī)制未完全明確,考慮與粉塵接觸、自身免疫、感染有關(guān),現(xiàn)有研究認(rèn)為與免疫反應(yīng)有關(guān),肺纖維化患者免疫球蛋白水平升高。免疫球蛋白是廣泛存在于血液和其他體液中的一類具有抗體活性的球蛋白,是反映人體體液免疫功能的重要指標(biāo)。血清中IgG、IgA、IgM 含量較高,常用來評(píng)估體液免疫水平,升高多見于風(fēng)濕結(jié)締組織病、部分傳染性疾病等,降低可見于免疫缺陷、使用免疫抑制劑等。有研究認(rèn)為,塵肺病患者血清中 IgM、IgA 和 IgG 含量升高,提示塵肺病患者體液免疫亢進(jìn)［7,8］,特發(fā)性肺纖維化患者IgA升高,提示肺纖維化與體液免疫水平相關(guān)［9］。

對(duì)于百草枯中毒致肺纖維化與體液免疫的關(guān)系,本文研究發(fā)現(xiàn)患者早期IgG、IgA、IgM 水平與正常人群比較無明顯升高,不同于塵肺、特異性肺纖維化,但I(xiàn)gG、IgA、IgM 水平變化與預(yù)后有重要關(guān)系［10］。經(jīng)過治療后,存活組IgG、IgA、IgM 水平下降,而死亡組無明顯變化,提示IgG、IgA、IgM 水平下降與肺纖維化好轉(zhuǎn)有相關(guān)性,有效抑制體液免疫可減輕肺纖維化進(jìn)展。因百草枯有肺部催向性,進(jìn)入體內(nèi)后大部分在肺部蓄積,破壞上皮細(xì)胞完整性,啟動(dòng)炎癥和免疫反應(yīng),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示百草枯致纖維化的發(fā)展過程首先為肺泡的免疫炎癥反應(yīng)、肺實(shí)質(zhì)損傷,隨后肺泡修復(fù)和纖維化［11］。百草枯通過血液循環(huán)進(jìn)入人體肺部,啟動(dòng)人體正常體液免疫功能,激活補(bǔ)體系統(tǒng),誘導(dǎo)肥大細(xì)胞釋放組胺,增加血管的通透性,引起肺泡滲出性炎癥和間質(zhì)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞和纖維組織增生,形成肺纖維化［12-14］。抑制體液免疫反應(yīng),可減輕肺泡和間質(zhì)炎癥反應(yīng),減輕纖維組織增生程度。抑制百草枯中毒免疫反應(yīng)治療,既往主要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等,但毒副作用較大［15］,可引起骨髓抑制及加重肝腎損害,臨床已較少采用,現(xiàn)治療方案多采用甲強(qiáng)龍沖擊治療［16］。甲強(qiáng)龍具有很強(qiáng)的抗炎、免疫抑制及抗過敏活性。本文百草枯中毒患者使用大劑量甲強(qiáng)龍治療方案,第15 天,存活組患者IgG、IgA、IgM 水平均低于死亡組,且低于第1 天,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。肺纖維化得到控制,病情好轉(zhuǎn),死亡組第15 天IgG、IgA、IgM 水平較第1 天下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。肺纖維化仍持續(xù)加重,最終死亡,故有效抑制體液免疫是改善預(yù)后的一個(gè)重要因素。

綜上所述,百草枯中毒肺纖維化患者在病程中監(jiān)測(cè)IgG、IgA、IgM 水平對(duì)于評(píng)估病情變化、治療效果和預(yù)后有重要意義,抑制體液免疫可減輕肺纖維化進(jìn)展。