徐棟 陳雋 周佳青 王家東

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院頭頸外科 上海 200001)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathy-roidism，SHPT)是慢性腎病(chronic kidney disease， CKD)引起的一種常見疾病。主要臨床表現(xiàn)為鈣磷代謝紊亂、異位鈣化和骨折。SHPT是心血管事件和死亡的重要預(yù)測因子，影響患者的生活質(zhì)量和生存時(shí)間[1]。隨著終末期腎病(end-stage renal disease ESRD)治療水平的不斷提高，患者的存活率提高，生存時(shí)間也不斷延長，導(dǎo)致SHPT的發(fā)病率不斷增加[2]。截至2014年，中國已有近34萬例患者接受了血液透析，大約67%的ESRD患者透析后存在不同程度的甲狀旁腺功能亢進(jìn)[3]。SHPT藥物治療無效的患者通常需要手術(shù)切除甲狀旁腺。目前常用的手術(shù)方式是甲狀旁腺全切除聯(lián)合前臂移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation, TPTX+AT)，能明顯改善CKD患者的血生化及骨密度指標(biāo)。然而，傳統(tǒng)的手術(shù)方法必須依靠臨床經(jīng)驗(yàn)辨別甲狀旁腺與周圍組織，難免存在一些遺漏和錯(cuò)誤。近年來锝99標(biāo)記的甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)已被證實(shí)能減少SHPT的復(fù)發(fā)，提高手術(shù)成功率[4]。因此，本研究觀察比較甲狀旁腺切除術(shù)與99mTc-MIBI引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)生化和骨密度指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年9月～2018年8月在我科接受手術(shù)治療的SHPT患者127例，隨機(jī)分為對(duì)照組60例和實(shí)驗(yàn)組67例。對(duì)照組行傳統(tǒng)甲狀旁腺全切除聯(lián)合前臂移植術(shù)，其中男性24例、女性36例；平均年齡為(53.0±9.2)歲。實(shí)驗(yàn)組67例行99mTc-MIBI引導(dǎo)甲狀旁腺切除聯(lián)合前臂移植術(shù)，其中男性31例、女性36例；平均年齡為(50.0±9.7)歲。所有患者術(shù)前均診斷為ESRD，并進(jìn)行了6～14年的血液透析治療。所有患者術(shù)前均進(jìn)行血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone， PTH；參考值范圍為12～72 pg/mL)、血鈣、血磷、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)等生化指標(biāo)檢測，并同時(shí)進(jìn)行骨密度測定。

1.2 手術(shù)方法 對(duì)照組患者取頸部低領(lǐng)狀弧形切口，根據(jù)術(shù)中探查和術(shù)前影像學(xué)檢查確定增生的甲狀旁腺，隨后完整切除。實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)前1 h靜脈注射37 MBq的99mTc-MIBI，術(shù)中取頸部低領(lǐng)狀弧形切口，暴露甲狀腺背側(cè)后應(yīng)用γ探針測量可疑結(jié)節(jié)的放射量。當(dāng)測量值大于甲狀腺背景放射量時(shí)，即認(rèn)定為甲狀旁腺，予以完整切除。所有患者均行前臂自體移植術(shù)。選取顏色相對(duì)健康、血供良好、質(zhì)地正常的甲狀旁腺腺體約60 mg，勻漿后移植入非動(dòng)靜脈瘺一側(cè)的前臂肱橈肌內(nèi)。

1.3 術(shù)后隨訪 術(shù)后第1天測定PTH、血鈣、血磷、ALP等生化指標(biāo)。術(shù)后觀察患者有無手足麻木、抽搐等癥狀。抽搐患者靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10 mL(6～8 g/d)，有持續(xù)輕度手足麻木的患者長期口服碳酸鈣和維生素D治療。所有患者每周行2～3次血液透析治療。隨訪12個(gè)月，記錄2組患者的PTH、血鈣、血磷、ALP等生化指標(biāo)。所有患者分別于術(shù)前和術(shù)后12個(gè)月行骨密度檢查。本研究認(rèn)為術(shù)后PTH水平<72 pg/mL為手術(shù)成功，若術(shù)后隨機(jī)PTH>400 pg/mL，即認(rèn)為疾病復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2組患者的性別、年齡、透析年限、手術(shù)用時(shí)等臨床數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組共切除異常甲狀旁腺234枚、甲狀腺組織5枚、脂肪組織9枚、淋巴結(jié)5枚，病理符合率為92.5%；實(shí)驗(yàn)組共切除異常甲狀旁腺273枚，病理符合率100.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組在術(shù)中發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺13枚，其中甲狀腺內(nèi)2枚、氣管食管溝11枚；實(shí)驗(yàn)組在術(shù)中發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺22枚，其中甲狀腺內(nèi)6枚、氣管食管溝11枚、胸腺內(nèi)3枚、頸鞘內(nèi)2枚。在隨訪期間，對(duì)照組有10例患者出現(xiàn)PTH>400 pg/mL，其中3例為甲狀腺內(nèi)異位甲狀旁腺復(fù)發(fā)，4例為胸腺內(nèi)異位甲狀旁腺復(fù)發(fā)，3例為前臂移植物復(fù)發(fā)。而在實(shí)驗(yàn)組中，僅有2例患者出現(xiàn)前臂移植物復(fù)發(fā)的情況，未出現(xiàn)頸部復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組臨床數(shù)據(jù)比較

對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組術(shù)后第1天的PTH、血鈣、血磷、ALP等指標(biāo)均較術(shù)前明顯降低(P值均<0.01)，提示手術(shù)治療有助于改善SHPT患者的生化指標(biāo)。2組患者間的術(shù)前PTH、血鈣、血磷、ALP等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組患者的術(shù)后PTH、血鈣、血磷、ALP等指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組(P值均<0.05)，提示99mTc-MIBI引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)方式能更大程度地改善SHPT患者的生化指標(biāo)(表2)。

對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組患者均有不同程度的骨質(zhì)疏松，2組患者術(shù)后第12個(gè)月的骨密度值及T評(píng)分均較術(shù)前明顯升高(P值均<0.05)，提示手術(shù)治療有助于SHPT患者改善骨密度。2組患者間的術(shù)前骨密度值及T評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；實(shí)驗(yàn)組患者術(shù)后的腰4節(jié)段T評(píng)分改善程度明顯高于對(duì)照組(P=0.029)，2組患者間腰1～3節(jié)段和股骨頸的骨密度值及T評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示99mTc-MIBI引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)較傳統(tǒng)手術(shù)方式能更大程度地改善SHPT患者的腰4節(jié)段T評(píng)分(表2)。

表2 患者術(shù)前、術(shù)后生化指標(biāo)及骨密度指標(biāo)變化

3 討論

隨著醫(yī)療水平的日益進(jìn)步，血液透析患者的生存時(shí)間逐漸延長，但往往存在嚴(yán)重的礦物質(zhì)代謝和骨代謝紊亂。SHPT是造成CKD患者礦物質(zhì)代謝和骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)的主要原因，因此治療SHPT也是治療和預(yù)防CKD-MBD的重要措施[5]。早期SHPT患者的藥物治療主要包括擬鈣劑、活性維生素D沖擊等，對(duì)于藥物治療效果不佳的難治性SHPT患者，應(yīng)考慮手術(shù)治療[6]。

目前難治性SHPT的手術(shù)方式主要包括:甲狀旁腺次全切除術(shù)(subtotal parathyroidectomy，SPTX)、甲狀旁腺全切除術(shù)(total parathyroidectomy，TPTX)和甲狀旁腺全切除聯(lián)合自體移植術(shù)(total parathyroidectomy with autotransplantation, TPTX+AT)。其中SPTX較易復(fù)發(fā)，且于頸部行二次手術(shù)的難度較高[7]。TPTX后患者易發(fā)生頑固性低鈣血癥，故更多學(xué)者推薦在切除全部甲狀旁腺的基礎(chǔ)上一并行甲狀旁腺前臂自體移植術(shù)，降低術(shù)后出現(xiàn)頑固性低鈣血癥概率的同時(shí)降低了復(fù)發(fā)患者二次手術(shù)的難度[8-9]。獨(dú)特的胚胎發(fā)育和鰓囊解剖基礎(chǔ)造成了不同個(gè)體甲狀旁腺的解剖位置變異大，且數(shù)目差異大，2～11枚皆有報(bào)道[10]，而難治性SHPT患者往往需要切除所有甲狀旁腺才能達(dá)到理想的治療效果。目前術(shù)前最常使用的影像學(xué)檢查為頸部高頻超聲與99mTc-MIBI結(jié)合SPECT/CT顯像，但超聲僅對(duì)體積較大的甲狀旁腺敏感且易受超聲醫(yī)師臨床水平的影響；99mTc-MIBI結(jié)合SPECT/CT顯像對(duì)甲狀旁腺腺瘤的敏感度較高但對(duì)甲狀旁腺增生敏感度較低，而SHPT患者的異常甲狀旁腺多為甲狀旁腺增生[11]。故臨床實(shí)際應(yīng)用中，難治性SHPT患者的術(shù)前影像學(xué)檢查往往很難顯示其所有甲狀旁腺，且術(shù)中僅憑肉眼辨別及臨床經(jīng)驗(yàn)切除全部甲狀旁腺難度較大。1995年Martinez首次使用γ探測儀對(duì)注射了99mTc-MIBI的甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者進(jìn)行術(shù)中探查。近年來研究指出，應(yīng)用99mTc-MIBI術(shù)中引導(dǎo)可以方便、準(zhǔn)確地定位甲狀旁腺，且γ探針對(duì)于甲狀旁腺腺瘤、增生均有效[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組2種不同的手術(shù)方式皆能顯著改善患者術(shù)后的PTH、血鈣、血磷、ALP等生化指標(biāo)，但實(shí)驗(yàn)組患者的術(shù)后PTH、血鈣、血磷、ALP等指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，且實(shí)驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率更低。這是由于術(shù)中應(yīng)用99mTc-MIBI引導(dǎo)，除常規(guī)甲狀旁腺位置外，可便捷地使用γ探針探測雙側(cè)氣管食管溝、雙側(cè)頸鞘、胸腺舌葉、雙側(cè)甲狀腺腺體等常見甲狀旁腺異位位置，提高了異常甲狀旁腺的切除率。而在傳統(tǒng)的TPTX中，一是在術(shù)前影像學(xué)沒有定位全部甲狀旁腺的情況下僅靠術(shù)中探查很難找出全部甲狀旁腺，容易漏切，特別是當(dāng)患者甲狀旁腺個(gè)數(shù)>4枚時(shí)，術(shù)者容易在切除4枚甲狀旁腺后即結(jié)束手術(shù)，造成術(shù)后復(fù)發(fā)；二是術(shù)中除了快速冷凍切片，缺乏其他手段來確認(rèn)甲狀旁腺；三是當(dāng)術(shù)中探查所及甲狀旁腺個(gè)數(shù)<4枚時(shí)，一味地?cái)U(kuò)大探查及手術(shù)范圍，容易誤切其他非甲狀旁腺組織，造成患者不必要的損傷及并發(fā)癥。相較于傳統(tǒng)手術(shù)方式，99mTc-MIBI 引導(dǎo)甲狀旁腺切除術(shù)提高了術(shù)中的病理符合率及異位甲狀旁腺的切除率，進(jìn)而提高了手術(shù)成功率，降低了復(fù)發(fā)率，為推廣這一新術(shù)式提供了良好的臨床依據(jù)。雖然實(shí)驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組手術(shù)時(shí)間稍長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

SHPT患者多表現(xiàn)為骨代謝增強(qiáng)的高轉(zhuǎn)運(yùn)型骨病，PTH水平的升高持續(xù)動(dòng)員骨鈣進(jìn)入血液，可導(dǎo)致不同程度的骨密度降低和骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重的患者可能導(dǎo)致骨骼畸形和骨折，影響患者的生存和生活質(zhì)量。本研究中，我們選取腰1～4節(jié)段和股骨頸進(jìn)行骨密度檢測，一是因?yàn)檠岛凸晒穷i的骨密度檢測敏感度高，二是因?yàn)檠岛凸晒穷i是SHPT患者常見的骨折部位[12]。本研究中，經(jīng)骨密度檢測，所有患者都有不同程度的骨質(zhì)疏松，2組患者術(shù)后腰1～4節(jié)段和股骨頸的骨密度值和T評(píng)分均較術(shù)前有明顯改善。這是由于手術(shù)切除甲狀旁腺使得SHPT患者的鈣磷代謝、內(nèi)分泌和骨代謝等情況皆得到改善，進(jìn)而改善了患者的骨密度。這與世界范圍內(nèi)最近的一些研究結(jié)果相似。我們建議將骨密度指標(biāo)作為SHPT患者的療效觀察指標(biāo)。但這些國內(nèi)外的研究主要集中在手術(shù)治療對(duì)腰椎和股骨頸骨密度值和Z評(píng)分的影響，而鮮有學(xué)者研究不同手術(shù)方式對(duì)腰椎和股骨頸T評(píng)分的影響[12-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，腰4節(jié)段的T評(píng)分變化與不同的手術(shù)方式有關(guān)，即99mTc-MIBI引導(dǎo)下甲狀旁腺切除術(shù)比傳統(tǒng)手術(shù)方式更能改善腰4節(jié)段的T評(píng)分，這可能是因?yàn)檠凳侨梭w的承重骨，而負(fù)重較大的腰4椎體更容易出現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松，也就更容易在手術(shù)后顯示出骨密度指標(biāo)的改善。

誠然，99mTc-MIBI引導(dǎo)下行甲狀旁腺切除術(shù)存在增加術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間、增加術(shù)中放射量等局限性。但其降低了對(duì)術(shù)中快速冷凍及快速PTH檢測的依賴，為尚未開展這2項(xiàng)技術(shù)的單位提供了一種新思路。本研究中，實(shí)驗(yàn)組的病理符合率為100%，國外亦有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用99mTc-MIBI術(shù)中定位但并不使用術(shù)中快速冷凍及快速PTH檢測，仍獲得了高手術(shù)成功率，節(jié)約了術(shù)中等待快速冷凍及快速PTH檢測的時(shí)間[15]。對(duì)于已經(jīng)開展術(shù)中快速冷凍及快速PTH檢測的單位，99mTc-MIBI術(shù)中定位亦可與術(shù)中快速冰凍及快速PTH檢測結(jié)合使用。99mTc-MIBI引導(dǎo)幫助術(shù)者定位甲狀旁腺，當(dāng)術(shù)中冷凍確認(rèn)的甲狀旁腺<4枚或切除4枚甲狀旁腺后術(shù)中快速PTH沒有降到正常范圍內(nèi)的情況下，術(shù)者在99mTc-MIBI引導(dǎo)下繼續(xù)探查遺漏的異位甲狀旁腺，可以提高手術(shù)成功率。本研究中，術(shù)前1 h為實(shí)驗(yàn)組患者靜脈注射37MBq 的99mTc-MIBI，其劑量僅為常規(guī)99mTc-MIBI結(jié)合SPECT/CT顯像的10%，術(shù)后15 min手術(shù)臺(tái)及手術(shù)室背景放射量幾乎為零，不造成手術(shù)室污染。

綜上所述，傳統(tǒng)甲狀旁腺全切除聯(lián)合前臂移植術(shù)和99mTc-MIBI引導(dǎo)下甲狀旁腺切除聯(lián)合前臂移植術(shù)均能不同程度地改善SHPT患者的PTH、血鈣、血磷、ALP和骨密度等指標(biāo)。但與傳統(tǒng)手術(shù)方式相比，99mTc-MIBI引導(dǎo)下甲狀旁腺切除術(shù)能更大程度地改善血鈣、血磷代謝，降低PTH水平，提高腰4節(jié)段的T評(píng)分，術(shù)后復(fù)發(fā)率更低，且降低了對(duì)術(shù)中快速冷凍及快速PTH檢測的依賴。因此我們推薦使用99mTc-MIBI引導(dǎo)下甲狀旁腺切除聯(lián)合前臂移植術(shù)來治療難治性SHPT。