徐 亮 周 暢 潘雪梅 孫 恒 周 軍

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 超聲科，湖北宜昌 443003； 2.宜昌市第三人民醫(yī)院 超聲科， 湖北 宜昌 443000)

缺血性腦卒中是臨床常見病之一，也是導(dǎo)致患者死亡和致殘的重要原因。引起缺血性腦卒中的原因很多，但仍有部分患者通過各種檢查找不到原因，因而被歸類為隱源性腦卒中[1]。卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)在健康成年人的發(fā)生率約25%，隨著年齡的增長，患病率逐漸下降[1]。近年來，越來越多的證據(jù)表明PFO與隱源性腦卒中具有相關(guān)性，尤其是在中青年(≤55歲)，因此PFO成為國內(nèi)外關(guān)于隱源性腦卒中研究的焦點(diǎn)[2，3]。非阻塞性頸動(dòng)脈粥樣硬化(non-obstructive carotid atherosclerosis，NOCA)是指頸動(dòng)脈斑塊狹窄<50%，根據(jù)國際共識(shí)的類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗(yàn)(TOAST試驗(yàn))分析，目前并不認(rèn)為NOCA是卒中的明確病因[4]。然而，NOCA是否影響中青年隱源性腦卒中的發(fā)生發(fā)展尚不清楚，NOCA與PFO對中青年隱源性腦卒中患者的發(fā)生及相互聯(lián)系尚有待研究[5]。本研究通過對隱源性腦卒中患者臨床資料、頸動(dòng)脈超聲、經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖(transesophageal echocardiography，TEE)及經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)檢查進(jìn)行分析，探討NOCA及PFO在中青年隱源性腦卒中患者中的發(fā)生情況以及兩者間的關(guān)系，為中青年隱源性腦卒中的治療和預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年8月～2019年10月在我院住院治療的116例18～55歲中青年隱源性腦卒中患者的臨床資料。隱源性腦卒中的納入標(biāo)準(zhǔn)使用國際TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)[5]：①大動(dòng)脈硬化性卒中(顱內(nèi)外血管狹窄≥50%或閉塞所致)；②心源性栓塞；③小動(dòng)脈閉塞；④其它原因所致的缺血性卒中；⑤不明原因性腦卒中。TOAST的分類是通過分析卒中患者的臨床資料，包括人口學(xué)特點(diǎn)、血液檢查、吸煙、高血壓及糖尿病等常規(guī)危險(xiǎn)因素；通過MR或CT對顱內(nèi)動(dòng)脈、頸動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓檢查評估大動(dòng)脈粥樣硬化疾病是否是卒中的潛在來源以及排除小血管閉塞性疾病(<1.5 cm的腦梗死及腔隙性腦梗死)；通過計(jì)算機(jī)斷層血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)或頸動(dòng)脈超聲檢查排除≥50%的大血管狹窄或大血管閉塞的患者；通過24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測及超聲心動(dòng)圖來排除陣發(fā)性房顫、瓣膜贅生物和心源性血栓；其它少見原因如動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈炎及存在血液高凝狀態(tài)的患者亦被排除在外。本研究納入的所有患者均有完整的神經(jīng)影像學(xué)檢查、心電圖、頸動(dòng)脈超聲及TEE和/或cTTE檢查資料；卒中的診斷依據(jù)MRI或CT上明確的陽性表現(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合TOAST標(biāo)準(zhǔn)；②年齡>55歲或<18歲；③心房顫動(dòng)及嚴(yán)重心律失常；④伴有除PFO外其它先天性心臟病患者。所有入選患者根據(jù)PFO存在與否分為PFO陽性組和PFO陰性組。

1.2 研究方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查

入組患者均于入院1周內(nèi)進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查，常規(guī)采用5.0～10.0 MHz的線陣探頭。于橫斷切面上以毫米為單位進(jìn)行數(shù)據(jù)測量。動(dòng)脈硬化及斑塊的界定：頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度≥1.0 mm為內(nèi)膜增厚，局限性≥1.5 mm定義為斑塊[6]。此外，本研究為了評估NOCA嚴(yán)重程度與PFO的關(guān)系，根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊的有無，將NOCA嚴(yán)重程度分為無NOCA、NOCA無斑塊及NOCA合并斑塊3個(gè)等級(jí)進(jìn)行分析。

1.2.2 TEE檢查

采用Philips IU22超聲診斷儀進(jìn)行，探頭頻率2.0～7.0 MHz。在局部麻醉下，通過經(jīng)食道探頭進(jìn)入食管中段水平，旋轉(zhuǎn)探頭角度，在二維成像的基礎(chǔ)上結(jié)合彩色多普勒血流顯示觀察PFO發(fā)生情況。PFO的TEE診斷表現(xiàn)為原發(fā)隔與繼發(fā)隔未完全貼合，兩者間形成的縫隙樣結(jié)構(gòu)[7]。

1.2.3 cTTE檢查

采用Philips EPIQ 7C超聲診斷儀，探頭X5-1，頻率1.0～5.0 MHZ。于肘靜脈建立靜脈通路，通過三通管與其相連，關(guān)閉三通閥門，取兩支10 mL注射器，一支裝有8 mL生理鹽水，一支裝有1 mL空氣，回抽1 mL血液，將生理鹽水、血液和空氣充分混合存于注射器內(nèi)備用，采用經(jīng)胸超聲檢查取四腔心切面，將混合均勻的造影劑經(jīng)肘靜脈三通管推入，觀察心腔內(nèi)的微泡情況，若4個(gè)心動(dòng)周期左心腔內(nèi)可見微泡回聲，則診斷為PFO[8]。圖1為頸動(dòng)脈超聲測量、PFO的TEE及cTTE超聲檢測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 缺血性腦卒中分型及分析

研究期間共篩查242例缺血性腦卒中患者。其中，隱源性腦卒中患者116例，占比最高(47.93%)。另外，血管源性腦卒中(包括大動(dòng)脈硬化性和小血管閉塞性)的發(fā)生率高達(dá)38.43%，僅次于不明原因性腦卒中。依據(jù)TOAST分型最終納入116例隱源性腦卒中患者，TOAST分型情況見表1。

表1 缺血性腦卒中患者TOAST分型[n(%)]

2.2 隱源性腦卒中患者PFO陽性組與PFO陰性組NOCA及臨床特點(diǎn)的比較

納入研究的116例隱源性腦卒中患者中有81例(69.83%)存在NOCA，其中NOCA合并斑塊48例(41.38%)，NOCA無斑塊33例(28.45%)。其中，54例存在PFO(46.55%)，62例無PFO(53.45%)。PFO陽性組中有31例(57.41%)存在NOCA，PFO陰性組中有50例(80.65%)存在NOCA，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.007)；其中PFO陽性組中NOCA伴斑塊患者有14例(25.93%)，PFO陰性組中NOCA伴斑塊患者有34例(54.84%)，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.002)；而PFO陽性組中NOCA無斑塊患者有17例(31.48%)，PFO陰性組中NOCA無斑塊患者有16例(25.81%)，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.499)。PFO陽性組高血壓發(fā)病率低于PFO陰性組(20.37% vs 43.55%，P=0.008)；而年齡、性別、吸煙、糖尿病、高脂血癥均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表2。

表2 PFO陽性組與PFO陰性組NOCA及臨床特點(diǎn)的比較

2.3 NOCA與年齡以及PFO的關(guān)系

對各年齡層NOCA分析表明，隨著年齡的增長NOCA發(fā)病率逐漸增加(P<0.001)，見圖2。無NOCA、NOCA無斑塊及NOCA伴斑塊三個(gè)組PFO的發(fā)生率分別為65.71%(23/35)、51.52%(17/33)、29.17%(14/48)，PFO的發(fā)生率隨NOCA嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.001)。

3 討論

中青年缺血性腦卒中是當(dāng)今社會(huì)面臨的一項(xiàng)重要健康問題，流行病學(xué)研究表明，近年來中青年人缺血性腦卒中發(fā)病率顯著上升[9]。此外，在中青年患者中，25%～50%的卒中患者被歸類為隱源性腦卒中[5]。因此，青年人缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)對于卒中的預(yù)防和干預(yù)具有重要的臨床意義。本研究通過對18～55歲缺血性腦卒中患者進(jìn)行嚴(yán)格的篩查，納入116例隱源性腦卒中患者，比例為47.93%，這與國外流行病學(xué)研究結(jié)果類似[10-12]。此外，本研究在篩查中發(fā)現(xiàn)血管源性腦卒中(包括大動(dòng)脈硬化性和小血管閉塞性)的發(fā)生率高達(dá)38.43%，僅次于不明原因性腦卒中，這表明血管因素在中青年缺血性卒中患者中也起著重要作用。

在國際TOAST的分類標(biāo)準(zhǔn)中，大動(dòng)脈硬化狹窄≥50%被歸類為已知源性腦卒中，而大動(dòng)脈硬化<50%目前未被納入具有明確病因，這導(dǎo)致隱源性卒中患者中可能存在一定比例由血管因素引起的腦卒中[4]。目前國內(nèi)外對于隱源性腦卒中的研究大多集中在PFO、隱匿性房顫等方面，而對NOCA的研究相對較少[13，14]。NOCA盡管不是隱源性腦卒中的直接原因，但可能是全身彌漫性動(dòng)脈硬化的一個(gè)標(biāo)志。本研究通過統(tǒng)計(jì)中青年隱源性腦卒中患者發(fā)生NOCA情況發(fā)現(xiàn)，NOCA在中青年隱源性腦卒中患者中并不少見，發(fā)生率高達(dá)69.83%，高于同類型的研究。在Jaffre等[5]及Buon等[15]研究中，NOCA發(fā)生率分別為25%和50%，不同研究NOCA發(fā)生率的差異可能與年齡結(jié)構(gòu)不同有關(guān)。本研究結(jié)果表明，NOCA發(fā)生率隨著年齡的增長有逐漸增加的趨勢，提示NOCA在高齡患者中更常見，與動(dòng)脈硬化相關(guān)的腦卒中可能是隱源性腦卒中的重要組成部分。此外，本研究顯示NOCA合并斑塊者在PFO陰性組中顯著多于PFO陽性組。因此，除PFO外，NOCA合并斑塊可能是導(dǎo)致中青年隱源性腦卒中的潛在原因。然而，目前TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為NOCA并非隱源性腦卒中的主要原因，因此NOCA合并有頸動(dòng)脈斑塊是否可進(jìn)一步加劇隱源性腦卒中的發(fā)生仍有待于進(jìn)一步研究。

關(guān)于PFO引起隱源性腦卒中的潛在機(jī)制目前國際上普遍認(rèn)為是反常性栓塞[16]，然而NOCA引起卒中的機(jī)制目前尚不明確。盡管NOCA不是卒中發(fā)生的直接原因，但一項(xiàng)關(guān)于青年患者NOCA與卒中的相關(guān)研究表明，NOCA可能通過激活血栓形成而導(dǎo)致卒中的發(fā)生[17]。因此，NOCA的檢測對于缺血性腦卒中的預(yù)防具有重要意義。既往研究表明，正常健康人群PFO的發(fā)生率約25%，而在隱源性腦卒中患者PFO的發(fā)生率約達(dá)40%，高于正常人群PFO的發(fā)生率[18，1]。此外，一項(xiàng)關(guān)于中青年P(guān)FO與隱源性腦卒中關(guān)系的Meta分析顯示，PFO與55歲以下不明原因腦卒中有顯著的相關(guān)性[19]。另有研究顯示，年齡≤55歲的中青年隱源性腦卒中患者PFO發(fā)生率46.55%，高于正常健康人群[18]，這表明PFO可能是年齡≤55歲中青年隱源性腦卒中的重要原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，PFO陽性組的NOCA和高血壓的發(fā)生率均低于PFO陰性組。由于高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化的主要影響因素，提示NOCA可能是PFO陰性患者發(fā)生隱源性腦卒的重要原因。此外，NOCA嚴(yán)重程度與PFO呈負(fù)相關(guān)，這提示隨著年齡的增長，NOCA嚴(yán)重程度增加可能逐漸成為隱源性腦卒中發(fā)生的主要因素。因此，本研究認(rèn)為NOCA與PFO可能共同構(gòu)成隱源性腦卒中發(fā)生的重要組成部分。

本研究也存在一些局限性。首先，本研究中部分PFO患者的確診方式不同。盡管有研究顯示TEE和cTTE這兩種檢測方法對于PFO檢測均具有較高的敏感性和特異性[20]。由于TEE緊貼左房，能夠直觀清晰地觀察到PFO的形態(tài)結(jié)構(gòu)，因此目前國際上把TEE作為PFO診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而，TEE亦存在自身局限性，對于直徑較小PFO的檢測TEE可能存在漏診。此外，由于TEE通過食道檢查，患者無法進(jìn)行Valsalva動(dòng)作，部分卒中患者由于病情嚴(yán)重亦無法進(jìn)行此類檢查。而cTTE常規(guī)經(jīng)胸檢測，無明顯禁忌癥，對于PFO的右向左分流具有敏感性高、適用范圍廣等優(yōu)勢，因此對于無法采用TEE檢查的患者可采用cTTE作為PFO檢測的替代方法[20]。另外，本研究中患者的納入采用國際廣泛使用的TOAST分類標(biāo)準(zhǔn)，該分類標(biāo)準(zhǔn)其準(zhǔn)確度亦可能存在差異。最后，本研究樣本量有限，尚需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步深入探討。

總之，PFO是隱源性腦卒中發(fā)生的重要原因，而在PFO陰性患者中，NOCA是隱源性腦卒中發(fā)生的潛在原因。NOCA發(fā)生率與年齡正相關(guān)，其嚴(yán)重程度與PFO呈負(fù)相關(guān)，NOCA和PFO可能是中青年隱源性腦卒中的重要組成部分。