加 健 余韻揚(yáng) 肖 堯

(1. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)， 湖北 武漢 430065； 2. 湖北省中醫(yī)院 推拿科/康復(fù)醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430065； 3. 湖北省中醫(yī)藥研究院 推拿科/康復(fù)醫(yī)學(xué)科， 湖北 武漢 430074)

煙癮是指對(duì)煙草具有依賴性，因煙草依賴的主要成癮源是尼古丁，所以也稱尼古丁依賴。2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《國(guó)際疾病分類第十一次修訂本(ICD-11)》[1]明確指出“尼古丁依賴會(huì)在不同程度上導(dǎo)致精神和行為障礙”。有研究表明，吸煙是肺癌、呼吸系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[2]。煙草危害已成為當(dāng)今世界上最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，據(jù)2015年國(guó)家疾病預(yù)防控制中心調(diào)查顯示，我國(guó)15歲以上吸煙者為3.16億，吸煙率達(dá)27.7%，其中男性吸煙率為52.1%，每年因煙草導(dǎo)致相關(guān)疾病死亡的人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)[3]。雖然吸煙者的戒煙意愿日益增長(zhǎng)，但實(shí)際戒煙成功率很低，調(diào)查顯示我國(guó)31.8%的吸煙者有戒煙意愿，但戒煙率僅為18.7%[4]。有研究從循證醫(yī)學(xué)角度分析指出，目前較為有效的戒煙方法為尼古丁替代療法、安非他酮為代表的非尼古丁藥物治療以及行為認(rèn)知療法等[5]。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是根據(jù)電磁感應(yīng)原理，由儲(chǔ)能電容向刺激線圈快速放電，經(jīng)刺激線圈產(chǎn)生的脈沖磁場(chǎng)在刺激部位產(chǎn)生感應(yīng)電流，產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng)。rTMS通過(guò)電磁場(chǎng)對(duì)顱腦局部的刺激，改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，進(jìn)而影響腦皮質(zhì)代謝、腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體的功能，具有安全、無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛和副作用小的優(yōu)勢(shì)[6, 7]。2003年有研究者提出，多巴胺能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)可能成為治療煙草成癮的潛在靶點(diǎn)，通過(guò)rTMS干預(yù)可戒斷煙癮并在臨床研究中得到了初步驗(yàn)證，引起了國(guó)內(nèi)外對(duì)rTMS用于戒斷煙癮的關(guān)注[8]。本文根據(jù)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)臨床研究，就rTMS戒斷煙癮機(jī)制研究、刺激方案、安全性及客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)等進(jìn)行綜述，以期為臨床開(kāi)展rTMS戒斷煙癮提供理論依據(jù)。

1 rTMS戒斷煙癮機(jī)制研究

1.1 煙癮形成的機(jī)制

煙癮的形成機(jī)制與神經(jīng)遞質(zhì)和大腦皮質(zhì)有關(guān)，煙草中的尼古丁成分是對(duì)煙草依賴的主要成癮源。吸煙后，煙霧顆粒攜帶尼古丁進(jìn)入肺循環(huán)，并快速到達(dá)腦內(nèi)，與煙堿膽堿受體結(jié)合后，激活投射至中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核殼層、紋狀體及前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)的多巴胺神經(jīng)元，引起多巴胺大量釋放而使機(jī)體產(chǎn)生愉悅感。同時(shí)，尼古丁的刺激也會(huì)增強(qiáng)抑制多巴胺釋放的γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)，長(zhǎng)期接觸尼古丁可使煙堿膽堿受體敏感性降低，GABA含量減少，加速了多巴胺的釋放[9]。多巴胺系統(tǒng)參與對(duì)獎(jiǎng)賞的調(diào)節(jié)作用，基于獎(jiǎng)勵(lì)的學(xué)習(xí)過(guò)程，會(huì)不斷誘發(fā)吸煙行為。尼古丁的長(zhǎng)期暴露會(huì)進(jìn)一步強(qiáng)化這一過(guò)程，使腦細(xì)胞蛋白表達(dá)和突觸連接的改變，引起突觸可塑性改變，使吸煙者吸食更多的煙草，促進(jìn)煙癮的形成和發(fā)展[9]。Bickel等[10]從神經(jīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)角度提出競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)行為決策系統(tǒng)觀點(diǎn)，認(rèn)為成癮的產(chǎn)生是由于兩個(gè)相互競(jìng)爭(zhēng)的決策系統(tǒng)(沖動(dòng)和執(zhí)行系統(tǒng))失衡所導(dǎo)致的，即煙癮的形成與吸煙者的吸煙動(dòng)機(jī)和行為決策有關(guān)，當(dāng)吸煙者有吸煙動(dòng)機(jī)而又決策失當(dāng)時(shí)，會(huì)不斷地誘發(fā)對(duì)煙草的渴求，形成煙癮。此外，Naqvi等[11]指出，腦島以及它所附帶的認(rèn)知功能是煙癮治療的潛在靶點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)提示對(duì)島葉操作可能是一種有效治療煙癮的方法。

1.2 rTMS用于煙癮戒斷的相關(guān)機(jī)制研究

rTMS可通過(guò)刺激顱腦局部，對(duì)腦皮質(zhì)代謝、腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及受體產(chǎn)生影響。目前對(duì)煙癮形成的機(jī)制表明，大量多巴胺神經(jīng)支配的PFC以及島葉或成為煙癮形成與戒斷的主要腦區(qū)。因此，運(yùn)用rTMS刺激PFC和島葉來(lái)戒斷煙癮成為研究的熱點(diǎn)。

rTMS治療可影響額葉皮質(zhì)區(qū)內(nèi)多巴胺介導(dǎo)的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)及神經(jīng)遞質(zhì)，改善獎(jiǎng)賞環(huán)路，進(jìn)而抑制煙癮。Amiaz等[12]使用高頻rTMS刺激48例吸煙患者左前額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dorsolateral left prefrontal cortex，DLPFC)，可能引起紋狀體內(nèi)多巴胺分泌增加，改變獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中調(diào)節(jié)尼古丁成癮的神經(jīng)適應(yīng)，從而有助于抑制尼古丁成癮。Pripfl等[13]通過(guò)記錄分析rTMS刺激14例吸煙者DLPFC后腦電δ功率，進(jìn)一步驗(yàn)證了多巴胺介導(dǎo)的大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)對(duì)煙草成癮具有調(diào)節(jié)作用。Eugenia等[14]通過(guò)rTMS刺激小鼠腦部引起額葉皮質(zhì)、海馬和紋狀體多巴胺及5-羥色胺增加，從生物神經(jīng)角度為戒斷煙癮提供了支持。

此外，rTMS還可以促進(jìn)吸煙者對(duì)其吸煙行為的控制。Sheffer等[15]對(duì)47例吸煙者和19例不吸煙者進(jìn)行相同方案的rTMS刺激后發(fā)現(xiàn)，前者吸煙消費(fèi)降低，而后者無(wú)明顯改變，推測(cè)rTMS減少香煙消費(fèi)的機(jī)制不僅通過(guò)增加獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中多巴胺的可用性，而與戒煙的意圖或動(dòng)機(jī)相互作用相結(jié)合，即與吸煙的動(dòng)機(jī)抑制相關(guān)。Trojak等[16]通過(guò)對(duì)37例吸煙者采用rTMS聯(lián)合NRT治療后發(fā)現(xiàn)，rTMS刺激右DLFPC后增強(qiáng)了行為控制，NRT通過(guò)激活煙堿乙酰膽堿受體影響?yīng)勝p系統(tǒng)，兩者結(jié)合治療戒斷煙癮成功率較高。rTMS治療可增強(qiáng)吸煙者對(duì)吸煙行為的控制，減少吸煙的動(dòng)機(jī)，利于戒斷煙癮。Dinur-Klein等[17]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，使用rTMS對(duì)PFC和島葉區(qū)進(jìn)行深刺激，可提高煙草戒斷率和戒斷持久性。通過(guò)對(duì)額葉皮質(zhì)區(qū)和島葉的深度刺激，可進(jìn)一步加速多巴胺的分泌和行為認(rèn)知的強(qiáng)化，增強(qiáng)治療效應(yīng)。上述研究表明，不同的rTMS治療方案可能對(duì)煙草戒斷的效果不同。

2 rTMS治療的刺激方案

本文以英文檢索詞“transcranial magnetic stimulation”, “repetitive transcranial magnetic stimulation”, “theta burst stimulation”, “smoking”, “nicotine”, “cigarettes”, “tobacco”, “craving”, “consumption”, “addiction”, “dependence” and “abstinence”在Pubmed(1966年～2020年1月)、EMBASE(1980年～2020年1月)英文數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢相關(guān)文獻(xiàn)，最終納入臨床研究11篇，統(tǒng)計(jì)各研究采用的刺激方案，見(jiàn)表1。

表1 納入研究及刺激方案

所納入的11篇研究中，9篇(82%)對(duì)DLPFC腦區(qū)進(jìn)行了刺激，結(jié)果顯示rTMS刺激DLPFC治療煙癮具有確切療效，但效應(yīng)力和持續(xù)時(shí)間相對(duì)有限。這是否與刺激參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、刺激數(shù)等)及刺激方向(左側(cè)、右側(cè)或雙側(cè))相關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

根據(jù)Naqvi等[23]對(duì)腦損傷后吸煙變化的評(píng)估提示腦島可能也參與了尼古丁成癮過(guò)程。因此，刺激包括腦島在內(nèi)的PFC深層區(qū)域可以對(duì)尼古丁成癮產(chǎn)生更有效、更持久的治療效應(yīng)，刺激深度可能與rTMS刺激DLPFC治療煙癮療效的效力和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。H型線圈較8字線圈具有更深的穿透性，Dinur-Klein等[17]使用H型線圈的rTMS對(duì)PFC和島葉區(qū)進(jìn)行深刺激，結(jié)果顯示煙草戒斷率和戒斷持久性均有所提高。Rose等[18]對(duì)額葉上回(superior frontal gyrus，SFG)分別采用10 Hz/1 Hz，90% MRT，刺激時(shí)間為2 min，結(jié)果提示1 Hz刺激無(wú)明顯改變，10 Hz刺激可提高吸煙渴求程度，但在有吸煙提示情況下對(duì)煙草的渴求程度會(huì)降低。雖未有更進(jìn)一步研究，但為rTMS戒斷煙癮提供了多靶點(diǎn)治療的方向。

3 rTMS戒斷煙癮客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 腦電圖

腦電圖(electroencephalography，EEG)是從頭皮上將腦部的自發(fā)性生物電位加以放大記錄而獲得的圖形，可記錄腦細(xì)胞群的自發(fā)性、節(jié)律性電活動(dòng)。Fisher等[24]通過(guò)對(duì)20名非吸煙患者給予6 mg尼古丁后記錄EEG表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)尼古丁攝入后δ(量化產(chǎn)生的特定震蕩帶)能力的降低與戒斷癥狀的減輕有特殊關(guān)系。Knyazev等[25]整理分析得出EEG的δ震蕩帶與多巴胺介導(dǎo)的大腦獎(jiǎng)賞機(jī)制相關(guān)。Pripfl等[13]通過(guò)對(duì)14例吸煙者進(jìn)行rTMS刺激前和40 min內(nèi)分別進(jìn)行3次測(cè)量，結(jié)果顯示與假刺激組相比，rTMS刺激后EEG δ功率明顯降低，且在40 min內(nèi)趨于穩(wěn)定。

3.2 功能核磁共振成像

功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)利用磁振造影來(lái)測(cè)量神經(jīng)元活動(dòng)所引發(fā)的血液動(dòng)力學(xué)的改變。有研究表明，慢性吸煙與多個(gè)腦區(qū)(丘腦、額葉皮質(zhì)、杏仁核)的灰質(zhì)減少有關(guān)[26-28]。研究者利用fMRI觀察到在有吸煙相關(guān)提示時(shí)，吸煙者獎(jiǎng)賞環(huán)路的腦血流量和激活會(huì)增加[29]。沈竹靜等[30]對(duì)納入的74例吸煙者和39例不吸煙者進(jìn)行MRI信息采集和處理分析，結(jié)果表明尼古丁依賴者獎(jiǎng)賞環(huán)路功能連接較非吸煙者減低。Chang等[21]通過(guò)測(cè)量rTMS刺激DLPFC和額葉內(nèi)側(cè)上皮質(zhì)后的fMRI數(shù)據(jù)證實(shí)，PFC和腦島的腦熵降低，右半球腦血流量(cerebral blood flow，CBF)降低，為監(jiān)測(cè)或量化治療效果提供了有價(jià)值的手段。因此，在尼古丁成癮性相關(guān)研究中，fMRI可考慮作為定量監(jiān)測(cè)和量化評(píng)價(jià)其療效的有力手段。

3.3 尼古丁及其代謝物可替寧測(cè)定

何怡等[31]通過(guò)總結(jié)分析出尼古丁及其代謝物可替寧可用于估計(jì)人體煙草暴露的劑量和程度，其特異度和靈敏度均較高，成為廣泛使用的評(píng)價(jià)煙草暴露的生物標(biāo)志。根據(jù)樣本特性，建議短時(shí)間煙草暴露檢測(cè)可取樣尿液、血液及唾液，長(zhǎng)時(shí)間暴露可選用頭發(fā)，色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(氣質(zhì)聯(lián)用、液質(zhì)聯(lián)用)提高可替寧測(cè)定的靈敏度。上述研究中，此類評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)rTMS戒斷煙癮療效的監(jiān)測(cè)和量化具有重要意義，但由于檢測(cè)成本、技術(shù)操作要求等方面，目前未得到進(jìn)一步應(yīng)用與推廣。

4 rTMS戒斷煙癮的安全性

Eichhammer等[8]采用交叉設(shè)計(jì)，對(duì)14例吸煙患者左側(cè)DLPFC采取連續(xù)4天的高頻rTMS刺激(真刺激和假刺激各2次)，僅2例出現(xiàn)輕度頭痛，受試者均表示可耐受。Li等[19]納入14例吸煙患者，研究高頻rTMS刺激DLPFC對(duì)吸煙者主觀渴求影響，發(fā)現(xiàn)整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中有部分患者在初次接受治療時(shí)有輕微不適，隨后緩解。Sheffer等[22]納入29例受試者，采用8次20 Hz的rTMS刺激左側(cè)DLPFC，聯(lián)合循證自助干預(yù)觀察臨床療效，治療過(guò)程中出現(xiàn)頭痛3例，情緒障礙(焦慮/亢奮)1例，視力模糊1例，頸痛1例，背痛1例，食欲亢進(jìn)1例，均無(wú)需服用相關(guān)藥物，可自行緩解。上述研究顯示，rTMS治療煙癮患者的副作用較少，隨著治療的進(jìn)行患者均能耐受，提示rTMS戒斷煙癮安全性較高。

5 小結(jié)

目前臨床研究對(duì)煙癮形成的機(jī)制進(jìn)行了探索，并證實(shí)rTMS戒斷煙癮能取得一定的臨床療效，且安全性較高。此外，還運(yùn)用一些客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)以往的主觀評(píng)估方法進(jìn)行了優(yōu)化。但仍存在一定的局限性：①相關(guān)研究開(kāi)始較早，但進(jìn)展緩慢，國(guó)內(nèi)研究尚處于起步階段；②臨床試驗(yàn)納入樣本量普遍偏小，導(dǎo)致數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)缺乏說(shuō)服力；③rTMS刺激方案不統(tǒng)一，刺激部位(不同部位，如額葉與島葉；同一部位的不同位置，如前額葉的背外側(cè)和額葉上回，左右方向等)、刺激線圈、刺激頻率、刺激強(qiáng)度、刺激數(shù)量以及刺激時(shí)間等參數(shù)設(shè)置存在較大差異，得出的結(jié)果異質(zhì)性較大；④大多數(shù)試驗(yàn)研究重點(diǎn)在即時(shí)療效，缺乏長(zhǎng)期隨訪以了解受試者的遠(yuǎn)期療效；⑤評(píng)估方法過(guò)于主觀化，缺乏客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。上述因素可能是rTMS在煙癮戒斷臨床指南中僅得到C級(jí)(可能有效)推薦的重要原因[7]。

綜上所述，針對(duì)rTMS戒斷煙癮的機(jī)制，未來(lái)研究應(yīng)從生物神經(jīng)角度做進(jìn)一步探討。提高實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性，統(tǒng)一刺激方案，增加樣本量、遠(yuǎn)期隨訪時(shí)間以及客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，以提高該治療手段的可信度和可行性。