龔 偉 劉彥廷 孫 拯 羅 然 鄧遠(yuǎn)國 田春雷

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 神經(jīng)外科 & 三峽大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所， 湖北 宜昌 443003)

聽神經(jīng)瘤(acoustic neuroma，AN)起源于第8對(duì)腦神經(jīng)的前庭支，是橋小腦角最常見的腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的8%～10%[1]，可分為囊性聽神經(jīng)瘤(cystic acoustic neuroma，CAN)和實(shí)性聽神經(jīng)瘤(solid acoustic neuroma，SAN)。文獻(xiàn)報(bào)道，CAN發(fā)生率約占AN的5.7%～48%[2]，且CAN體積更大，對(duì)面、聽神經(jīng)壓迫更嚴(yán)重，故在術(shù)中對(duì)面神經(jīng)的保護(hù)具有不確定性[1,3]。但是，目前對(duì)于這兩種AN手術(shù)效果的比較尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究通過檢索關(guān)于手術(shù)治療CAN和SAN的病例對(duì)照研究，進(jìn)行Meta分析，比較手術(shù)治療的效果，以期為臨床治療AN提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：臨床診斷為AN的患者，其瘤內(nèi)或瘤周囊性成分大于腫瘤體積50%即為CAN[4]，其他患者則為SAN；②干預(yù)措施：手術(shù)干預(yù)；③結(jié)局指標(biāo)：包括術(shù)后面神經(jīng)功能、術(shù)中腫瘤切除以及術(shù)后顱內(nèi)感染情況等指標(biāo)；④手術(shù)方式種類不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在既往手術(shù)或其他治療干預(yù)后復(fù)發(fā)患者的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法

檢索2000年1月1日～2019年10月31日維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、ISI、Medline、Embase、CBMdisc等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)論文。英文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括“acoustic neuroma”、“solid”、“cystic”、“operative treatment”等，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括聽神經(jīng)瘤、囊性、實(shí)性、手術(shù)治療等。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，進(jìn)行文獻(xiàn)初篩，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行下一步篩選。納入的文獻(xiàn)對(duì)術(shù)后面神經(jīng)功能情況、術(shù)中腫瘤切除情況以及術(shù)后是否存在顱內(nèi)感染評(píng)估基本一致。術(shù)后面神經(jīng)功能評(píng)估：根據(jù) House-Brackmannn(HB)分級(jí)評(píng)估面神經(jīng)功能，分為3類：較好(HB I～Ⅱ級(jí))、良好(HB Ⅲ～I(xiàn)V級(jí))、較差(HB V～VI級(jí) )。術(shù)中腫瘤切除情況的評(píng)價(jià)：術(shù)中手術(shù)醫(yī)師的觀察或者術(shù)后MRI復(fù)查。術(shù)后顱內(nèi)感染評(píng)價(jià)：納入文獻(xiàn)中患者癥狀及相應(yīng)臨床檢測(cè)。在進(jìn)行Meta分析時(shí)將面神經(jīng)功能分為正常(包括較好)和異常(包括良好+較差)；術(shù)中腫瘤切除情況分為全切和非全切(包括次全切和部分切除)；術(shù)后顱內(nèi)感染情況分為感染和未感染。

對(duì)各納入文獻(xiàn)參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS )中的3個(gè)方面，包括研究人群選擇(總分4分，包括：①病例確定是否恰當(dāng)；②病例的代表性；③對(duì)照的選擇；④對(duì)照的確定)、可比性(總分2分，包括：設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)考慮病例和對(duì)照的可比性)、暴露評(píng)價(jià)(總分3分，包括：①暴露因素的確定；②采用相同的方法確定病例和對(duì)照組暴露因素；③無應(yīng)答率)，總分共計(jì)9分，0～4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5～9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)等作為效應(yīng)指標(biāo)，首先對(duì)納入的試驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各個(gè)試驗(yàn)間無明顯異質(zhì)性(P≥0.1，且I2≤50%)，使用固定效應(yīng)模型分析，Mantel-Haenszel法合并統(tǒng)計(jì)量；若檢測(cè)出有明顯異質(zhì)性(P<0.1，且I2>50%)，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，采用倒方差法進(jìn)行數(shù)據(jù)合成[5]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入情況

檢索2000年1月1日～2019年10月31日維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、PubMed、ISI、Medline、Embase、CBMdisc等數(shù)據(jù)庫的相關(guān)論文，初次檢出86篇，閱讀題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，共納入6篇[6-11]滿足條件的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，所納入文獻(xiàn)一般特性見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特性

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的6篇文獻(xiàn)均充分定義了CAN組和SAN組，病例的代表性好，均來自同一人群，對(duì)照的選擇與確定均符合要求，所有研究在設(shè)計(jì)時(shí)均考慮了設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)病例和對(duì)照的可比性，較好的控制了重要的混雜因素，且各研究均采用手術(shù)切除為主要暴露因素。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分

所有研究均采用相同的方法確定病例。所有研究結(jié)局測(cè)量方法可靠，但研究均未描述無應(yīng)答率。部分研究未完成隨訪。4篇文獻(xiàn)[6,9-11]評(píng)分為7分，2篇文獻(xiàn)[7,8]評(píng)分為6分(見表2)。

2.3 有效性

2.3.1 術(shù)后面神經(jīng)功能情況

納入文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。結(jié)果顯示RR=0.60，95%CI[0.49，0.73]，P<0.000 01，提示CAN患者術(shù)后面神經(jīng)功能較SAN患者差。

2.3.2 術(shù)中患者腫瘤切除情況

納入文獻(xiàn)有明顯異質(zhì)性(P=0.000 2，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型倒方差法進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。結(jié)果顯示RR=0.96，95%[0.82，1.11]，P=0.55，說明在CAN和SAN是否全切方面，尚不能確認(rèn)兩者有差別。

雖然近期燃煤機(jī)組過剩，但長期來看，隨著負(fù)荷增長，燃煤機(jī)組的需求增加，到2020年，枯水年最小開機(jī)容量與現(xiàn)有容量相等。相比現(xiàn)有機(jī)組退役后重建，更經(jīng)濟(jì)的做法是維持現(xiàn)有機(jī)組運(yùn)行，待需求增加后補(bǔ)償其他成本。

2.3.3 術(shù)后患者顱內(nèi)感染發(fā)生情況

所納入文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖4。結(jié)果顯示RR=1.17，95%CI[0.51,2.68]，P=0.72，尚不能認(rèn)為兩者術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染有差別。

2.3.4 聽神經(jīng)瘤術(shù)后患者聽力情況

6篇所納入的文獻(xiàn)中有1篇[10]對(duì)術(shù)后聽力未做測(cè)定，其余均只對(duì)患者術(shù)前聽力情況做描述，而術(shù)后患者聽力恢復(fù)情況未做統(tǒng)計(jì)，故無法對(duì)患者術(shù)后聽力進(jìn)行Meta分析。

3 討論

本研究所納入的6篇文獻(xiàn)均有術(shù)后面神經(jīng)功能情況、術(shù)后顱內(nèi)感染以及術(shù)中腫瘤切除方面的統(tǒng)計(jì)分析，并以手術(shù)作為治療AN的主要干預(yù)措施。研究結(jié)果顯示，CAN的術(shù)后面神經(jīng)功能較SAN差，但兩者在術(shù)中腫瘤切除和術(shù)后顱內(nèi)感染方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Eser Ocak等[6]觀察發(fā)現(xiàn)，CAN組和SAN組術(shù)前最開始癥狀均為同側(cè)聽力喪失，其次是耳鳴、平衡障礙等，CAN組腫瘤體積明顯大于SAN組(P=0.005)；腫瘤行次全切或部分切除的原因是腫瘤與面神經(jīng)或腦干粘連緊密；術(shù)后最常見的并發(fā)癥是切口處腦脊液漏(兩組均為12%左右)，且CAN組的癥狀持續(xù)時(shí)間較SAN組短(P=0.003)。Mehrotra等[7]認(rèn)為CAN組中重度腦積水發(fā)生率明顯高于SAN組，可能是由于CAN迅速擴(kuò)大壓迫而形成。Wang[10]等認(rèn)為CAN組非典型首發(fā)癥狀和術(shù)前腦積水發(fā)生率明顯高于SAN組，并且腦積水的發(fā)生會(huì)直接影響術(shù)后顱神經(jīng)功能。Sinha[9]等觀察到CAN組腦積水發(fā)生率(48.3%)低于SAN組(59.0%)，并認(rèn)為這一情況的出現(xiàn)是由于實(shí)體瘤分葉性更強(qiáng)，且對(duì)周圍組織的壓迫更強(qiáng)，而囊性更易于適應(yīng)周圍組織結(jié)構(gòu)，故發(fā)生壓迫可能性更小。Moon等[8]發(fā)現(xiàn)CAN組較SAN組瘤體積大(P=0.048)，CAN組發(fā)生瘤周粘連及手術(shù)過程中損傷面神經(jīng)較SAN組幾率加大，術(shù)后CAN組發(fā)生面癱的風(fēng)險(xiǎn)明顯較SAN組升高，且CAN組手術(shù)直接相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率也明顯高于SAN組(分別為25.6%、8.3%)。張治華等[11]發(fā)現(xiàn)，腫瘤囊性變是患者術(shù)后面神經(jīng)功能恢復(fù)較差的重要影響因素，術(shù)后主要并發(fā)癥為腦脊液漏(CAN和SAN分別為8.5%、6.9%)。

目前治療AN主要以手術(shù)切除為主，伽馬刀治療以及隨訪觀察為輔。對(duì)于CAN而言，放射治療可能惡化腫瘤，故不為首選，常選擇顯微手術(shù)全切或次全切[3]。Havik等[12]發(fā)現(xiàn)有少部分AN具有放射抗性，其放射治療無效，由于該研究僅納入46例，結(jié)論尚有待驗(yàn)證。Pinna等[13]認(rèn)為，對(duì)于較小AN或者老年不適合手術(shù)的患者，適合采用隨訪和放射治療。秦舒[5]等認(rèn)為伽馬刀治療較小AN的效果優(yōu)于手術(shù)治療。就隨訪觀察而言，Paldor等[14]觀察發(fā)現(xiàn)隨訪第一年腫瘤平均增長率為0.99～1.11 mm，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤有增長跡象，除非有并發(fā)癥，否則建議進(jìn)行治療。此外，Prasad等[15]比較了隨訪觀察失敗患者與初次手術(shù)患者面神經(jīng)功能情況，發(fā)現(xiàn)兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AN手術(shù)可以達(dá)到面、聽神經(jīng)解剖上的神經(jīng)保留，但術(shù)中聽神經(jīng)功能監(jiān)測(cè)仍然非常重要[16]。只要保留解剖結(jié)構(gòu)完整，無論面神經(jīng)當(dāng)時(shí)有無功能，在長期恢復(fù)過程中有可能得到部分功能恢復(fù)[6]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CAN而言，囊性成分較大者，手術(shù)難度反而較小。一方面通過穿刺囊腔放液便于橋小腦角區(qū)的解剖；另一方面隨著囊液的去除，手術(shù)空間也會(huì)增大[17]。使用伽馬刀治療有可能出現(xiàn)相應(yīng)腦組織紅腫病變，可出現(xiàn)擴(kuò)張的毛細(xì)血管壁損傷，從而導(dǎo)致出血并發(fā)囊變[18]。手術(shù)中應(yīng)注意保留面神經(jīng)周圍血管。李義云等[19]觀察發(fā)現(xiàn)即使解剖保留了面神經(jīng)，但損傷迷路動(dòng)脈也可能導(dǎo)致術(shù)后面神經(jīng)功能障礙。有文獻(xiàn)報(bào)道AN切除過程中，觸動(dòng)三叉神經(jīng)導(dǎo)致患者心動(dòng)過緩[20]。

AN患者一般以聽力下降、耳鳴等作為首發(fā)癥狀來就診。腫瘤起源于聽神經(jīng)前庭支，腫瘤生長對(duì)面聽神經(jīng)產(chǎn)生壓迫或者牽拉，則產(chǎn)生相應(yīng)癥狀。術(shù)中應(yīng)盡量不損傷面、聽神經(jīng)，包括神經(jīng)表面血管。如在術(shù)中對(duì)面、聽神經(jīng)過度拉扯，即使保留面神經(jīng)解剖完整，術(shù)后也依然有面癱的風(fēng)險(xiǎn)。CAN體積一般較大，對(duì)面神經(jīng)壓迫較重。且由于長時(shí)間壓迫，面神經(jīng)已經(jīng)被腫瘤包裹或者緊貼腫瘤表面，難以辨認(rèn)，術(shù)中更易造成損傷[6]。對(duì)于腫瘤緊貼神經(jīng)或腦干表面，在術(shù)中可行腫瘤次全切或部分切除。對(duì)于橋小腦角三角區(qū)AN切除術(shù)后常不建議放置引流管，引流管的存在既增加感染風(fēng)險(xiǎn)，又可能增加腦脊液丟失而導(dǎo)致頭痛或者腦額葉新的損傷。

本研究存在著以下不足：①所選文獻(xiàn)中有幾項(xiàng)研究的樣本量較小，且無法獲得每個(gè)患者類型的詳細(xì)數(shù)據(jù)，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面有部分局限性；②每篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集整理標(biāo)準(zhǔn)有一定差異性，在結(jié)果的處理方面有相應(yīng)的誤差；③關(guān)于術(shù)中腫瘤切除情況，由于術(shù)者技術(shù)的差異，使得研究結(jié)果有差異。

綜上所述，與SAN相比，CAN術(shù)后面神經(jīng)功能損傷可能性更大。但兩者在腫瘤全切率以及術(shù)后是否并發(fā)顱內(nèi)感染等方面沒有明顯差別。因此，在手術(shù)治療AN時(shí)，對(duì)CAN應(yīng)更加注意面神經(jīng)的保護(hù)。