張源

(復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院血管外科，上海)

0 引言

隨著人口老齡化的加快，老年醫(yī)學(xué)的關(guān)注程度越來越高，近年來，老年共病這一概念也慢慢受到關(guān)注。老年共病，主要指的是，同一個老年人同時存在兩種或者兩種以上的慢性疾病。老年共病在老年人當(dāng)中發(fā)病率極其的高，一方面來說，這極大地影響了老年患者的生活質(zhì)量，增加了管理其疾病的復(fù)雜性，延長了其住院時間，也給其家人以及朋友帶來了更大的負(fù)擔(dān)[1]。

老年共病包括的疾病范圍很廣，例如高血壓、糖尿病、冠心病、骨質(zhì)疏松癥等等，但近年來老年期發(fā)生的一些精神層面的疾病，例如血管性抑郁，也慢慢受到關(guān)注。血管性抑郁是指老年期首次發(fā)生而以往沒有發(fā)生過的一種抑郁癥亞型[2-4]。早在1995年的時候，Gaupp等人發(fā)現(xiàn)45例老年抑郁患者中，伴隨有動脈粥樣硬化，并對此進(jìn)行了報道[5]。到1997年，血管性抑郁的概念首次被提出，而且認(rèn)為存在以下條件的患者可以被認(rèn)為患有血管性抑郁：(1)顱內(nèi)存在腦血管的病變或者存在一定程度上的血管危險因素；(2)從影像學(xué)檢查可以發(fā)現(xiàn)腦梗死、頸動脈狹窄或閉塞、Willis環(huán)動脈狹窄、高信號出現(xiàn)于腦白質(zhì)；(3)在65歲之后才發(fā)生的抑郁樣行為，而且這種抑郁樣行為有轉(zhuǎn)變?yōu)橐钟舭Y的趨勢或者已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橐钟舭Y；(4)老年患者同時伴有；(5)但是，與其它抑郁癥亞型不同的是，這種老年期抑郁常常沒有家族史[6,7]。簡單來說，血管性抑郁主要指老年患者同時患有抑郁癥和伴有血管危險因素。

1 血管性抑郁的流行病學(xué)研究

Sloten等人[8]的一項縱向隊列研究，有力的支持了血管性抑郁這一猜想。該研究收集了1949名無癡呆和無基線抑郁癥狀的受試者（平均年齡：74.6歲），并且在基線（2002-2006年）和隨訪期（2007-2011年），均檢測腦小血管病變的MRI標(biāo)記物，包括腦白質(zhì)高信號體積、皮質(zhì)下梗死、腦微出血。而抑郁癥狀主要以15項老年抑郁癥量表評分≥6分和/或抗抑郁藥物的使用來定義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，10.1%的受試者均出現(xiàn)抑郁癥狀。而且，調(diào)整認(rèn)知功能、社會人口統(tǒng)計學(xué)和心血管等因素后，對于隨著時間推移，腦白質(zhì)高信號、新的皮質(zhì)下梗死每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，或者總腦容量減少1個標(biāo)準(zhǔn)差的受試者來說，抑郁癥狀更大發(fā)作的可能性更顯著。與之結(jié)果相似的是，最近的一項大型meta分析結(jié)果中也得出如下結(jié)論：中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作或腦血管病變的患者發(fā)生精神疾?。òㄒ钟舭Y）的概率大大上升[9]。而且，最近一篇文獻(xiàn)也提示，這種血管因素導(dǎo)致的抑郁癥，也可能來源于頸動脈的僵化[10]。

2 血管性抑郁的影像學(xué)研究

在一項叫做托斯卡納（Tuscany Study）的多中心縱向觀察研究當(dāng)中，對血管性認(rèn)知障礙患者腦白質(zhì)病變和老年患者抑郁癥的相關(guān)性進(jìn)行研究[11]。該研究當(dāng)中，收集了76例患者用彌散張量成像方法評估的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷程度，以及通過MRI評估受試者的腔隙性梗死、皮質(zhì)萎縮、內(nèi)側(cè)顳葉萎縮、微出血。同時，還采用了老年抑郁量表（GDS）、神經(jīng)心理系列量表、日常生活量表、執(zhí)行能量量表等分別來評估受試者認(rèn)知、抑郁評分和運動能力。GDS評分與腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損傷程度成顯著正相關(guān)，調(diào)整年齡、腦白質(zhì)高信號程度、總隊列的總認(rèn)知評分、功能和運動表現(xiàn)以及抗抑郁藥物治療后，這種關(guān)聯(lián)仍然顯著。這些結(jié)果通過彌散張量成像方法發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙患者中腦白質(zhì)損傷與抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián)。這種關(guān)系似乎不是由殘疾、認(rèn)知和運動障礙介導(dǎo)的，因此支持了血管性抑郁癥假說[12]。Puglisi等人[13]通過經(jīng)顱多普勒超聲檢測受試者的腦灌注量以及血管阻力之后也發(fā)現(xiàn)，老年患者的彌漫性腦血管病變可能是由小血管引起，然后擴(kuò)展到大動脈，而且，血流動力學(xué)功能障礙可能在晚期抑郁癥和皮質(zhì)下缺血性血管病患者認(rèn)知障礙的發(fā)展中起到致病作用。而且，Dombrovski等[14]人利用功能性MRI對比了31例年齡大于60歲而且伴有抑郁癥的患者以及16例不伴有抑郁癥的正常老年人，揭示了老年期抑郁主要是由于皮層-紋狀體-丘腦環(huán)路的獎賞系統(tǒng)發(fā)生障礙所導(dǎo)致的。

3 血管性抑郁的基因組學(xué)研究

以往研究發(fā)現(xiàn)，ApoE等位基因攜帶者發(fā)生缺血性腦血管疾病的風(fēng)險會大大增高；同時，攜帶者深部腦白質(zhì)高信號與其抑郁癥狀的相關(guān)性很強(qiáng)，而且，比未攜帶者的抑郁癥狀會更為嚴(yán)重[15,16]。最近，Scott等[17]進(jìn)行了一項包括3203名人群，長達(dá)18年（1993年-2011年），人群平均年齡約為53歲的縱向研究。該研究采用一系列的抑郁量表來評估抑郁癥狀，把高血壓、高血糖或者糖尿病以及其它心臟問題定義為腦血管負(fù)擔(dān)，同時用唾液樣本進(jìn)行ApoE的基因型鑒定。最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ApoE等位基因攜帶者確實可以給缺血性腦血管疾病患者帶來更高的抑郁風(fēng)險。另外，有研究表明血管性抑郁于單核苷酸的多態(tài)性也存在一定的關(guān)系。在該研究當(dāng)中，730名確診為動脈粥樣硬化性疾?。ü跔顒用}疾?。┑氖茉囌?，接受了小型國際神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)訪問，進(jìn)行了精神評估。然后，研究者通過使用全基因組單核苷酸多態(tài)性（SNP）陣列對這些患者進(jìn)行了基因分型。最后的樣本包括342名患者（男性78.3%，年齡63.2±9.9歲），其中22.8%患有嚴(yán)重的抑郁癥。染色體18q11.2上的變異rs528732638是一個全基因組顯著的變異。該基因座屬于連鎖不平衡區(qū)，對三個假定的順式調(diào)控基因（包括水通道蛋白4基因座）表現(xiàn)出表達(dá)數(shù)量性狀基因座效應(yīng)。眾所周知，水通道蛋白4可介導(dǎo)腦和心臟缺血性水腫的形成，從而增加病變的大小和范圍。這項研究結(jié)果表明，AQP4也可能在血管性抑郁癥的病因?qū)W中發(fā)揮作用[18]。

4 血管性抑郁癥的生物化學(xué)指標(biāo)的研究

在Endres等人[19]于2016年報道的一篇隊列研究中，收集了約7年（2006年1月至2013年10月）125例老年抑郁患者的腦脊液。同時，還進(jìn)行了血清和腦脊液自身抗體測量，腦磁共振成像（CMRI）和腦電圖（EEG）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)4%的患者顯示腦脊液白細(xì)胞計數(shù)（WBC）增加，46.4%的患者腦脊液蛋白質(zhì)濃度增加，19.4%的患者有病理性白蛋白指數(shù)升高?？偟膩碚f，腦脊液基本診斷異常率為56%。而且，自殺傾向與白細(xì)胞計數(shù)增加相關(guān)。但是，在這項開放的的研究中，研究者主要調(diào)查了具有器質(zhì)性特征的抑郁患者的腦脊液樣本。因此，研究隊列不能代表特發(fā)性抑郁癥。

5 血管性抑郁患者的管理以及治療

對于血管性抑郁患者的管理與治療，Taylor等人[20]進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。血管性抑郁不僅增加了抗抑郁藥治療反應(yīng)差，而且持續(xù)抑郁癥狀，也可能導(dǎo)致患者自我管理的醫(yī)療并發(fā)癥和更大日常功能損傷。而且，可能相關(guān)的睡眠障礙的累積性殘疾，慢性疼痛，使用止痛藥，以及周圍神經(jīng)病變，所有這些都增加了血管性抑郁癥患者的更差預(yù)后結(jié)局的可能性。此外，有趣的證據(jù)表明SSRI的使用可能與改善相關(guān)的神經(jīng)恢復(fù)能力有關(guān)大腦區(qū)域，這或許可以作為海馬體淀粉樣蛋白生產(chǎn)可能減少的新證據(jù)[21]。盡管其中一些研究包括老年人使用抗抑郁藥的安全概況在患有血管性抑郁癥中尚未得到澄清。但是，新的藥理學(xué)策略也為未來提供了希望，結(jié)合健康和一般健康的方法護(hù)對于實現(xiàn)最佳結(jié)果[22]。這種方法包括注意正常睡眠，運動、健康飲食和藥物依從性最小化，以及控制高膽固醇血癥、高血壓和葡萄糖不耐受綜合征等等。鑒于多藥治療率高，且療效有限，降低抑郁負(fù)擔(dān)的精神藥物治療在血管性抑郁癥中，心理治療方法治療受到推崇。為了解決血管性抑郁癥中的睡眠障礙，認(rèn)知行為療法治療失眠可能是一個有用的工具，而認(rèn)知行為療法對于失眠最初被證明是有效的[23,24]。

6 結(jié)論

綜上所述，無論從流行病學(xué)、影像學(xué)、基因組學(xué)等等角度來看，血管危險因素與老年期抑郁癥確實存在一定的關(guān)系。而對于日益增加的血管性抑郁患者，應(yīng)該受到臨床醫(yī)生的更多關(guān)注，以及要針對相關(guān)的臨床癥狀給予相應(yīng)的治療。