胡 彤， 龐 智

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院(北區(qū))消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215008

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICI)的運(yùn)用改變了腫瘤的治療方案，提高了晚期癌癥患者的存活率。從2011年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)第一種ICI用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤至今，已有7種已批準(zhǔn)的針對(duì)3個(gè)主要檢查點(diǎn)的ICI問世，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、細(xì)胞程序性死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)及程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)[1-2]。雖然ICI在治療一些晚期惡性腫瘤方面取得了顯著的突破，但越來越多累及皮膚、胃腸道、肝、肺及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse effects,irAEs)被報(bào)道，其中胃腸道損傷較為常見[2-4]。因此，ICI相關(guān)性胃腸道損傷已經(jīng)成為一個(gè)主要的臨床問題。本文概述了ICI相關(guān)性胃腸道損傷的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、流行病學(xué)、診斷方法及治療策略。

1 ICI相關(guān)性胃腸道損傷的發(fā)病機(jī)制

免疫系統(tǒng)在識(shí)別和消除腫瘤細(xì)胞中起重要作用，其中免疫檢查點(diǎn)受體CTLA-4和PD-1被廣泛研究。CTLA-4是T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)的負(fù)調(diào)控因子，T細(xì)胞受體(TCRs)激活后CTLA-4表達(dá)上調(diào)，與特異性抗原呈遞細(xì)胞(APCs)上的B7結(jié)合，避免共刺激信號(hào)，抑制T細(xì)胞的活化和增殖[5]。PD-1也表達(dá)于活化的T細(xì)胞表面，在APC上表達(dá)的PD-1與PD-L1的相互作用導(dǎo)致T細(xì)胞失活。此外，PD-1在抑制外周組織T細(xì)胞的活性及自身免疫中發(fā)揮了重要作用[6]。檢查點(diǎn)抑制劑是阻斷這些通路的單克隆抗體。由于CTLA-4在調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)自身抗原的耐受性方面起至關(guān)重要的作用，CTLA-4抑制可能會(huì)導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)對(duì)各個(gè)器官系統(tǒng)的損傷，包括胃腸道黏膜免疫失調(diào)，導(dǎo)致食管、十二指腸、胃、回腸和結(jié)腸irAEs[7]的發(fā)生。另一種可能導(dǎo)致結(jié)腸炎的機(jī)制涉及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)。研究顯示，缺乏Treg細(xì)胞的小鼠自身免疫性疾病患病率增加[8]。因此推測(cè)CTLA-4抑制劑可能會(huì)減少Treg細(xì)胞從而誘導(dǎo)自身免疫。

2 ICI相關(guān)性胃腸道損傷的臨床表現(xiàn)

ICI相關(guān)性胃腸道損傷最主要癥狀為腹瀉，同時(shí)也可出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐、便血和發(fā)熱等，甚至可能出現(xiàn)如腸梗阻、結(jié)腸擴(kuò)張或腸穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥[2，9]。腹瀉和結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute)對(duì)不良事件的常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。輕度腹瀉(1級(jí))的定義為每日大便次數(shù)在基線以上少于4次。2級(jí)腹瀉為每日大便次數(shù)超過基線4～6次，而2級(jí)結(jié)腸炎的特征為腹痛或黏液血便。重度腹瀉(3級(jí))為每日大便次數(shù)超過基線≥7次，3級(jí)結(jié)腸炎為伴劇烈腹痛、腹膜刺激征、發(fā)熱等腸梗阻或腸穿孔癥狀。4級(jí)指癥狀嚴(yán)重甚至危及生命[2]。雖然irAEs可以累及胃腸道的任何部分，但最常見的是下消化道，上消化道累及則可表現(xiàn)為口腔潰瘍、食管炎和胃炎。

3 ICI相關(guān)性胃腸道損傷的流行病學(xué)

3.1 發(fā)生率超過2/3接受CTLA-4抑制劑治療的患者可發(fā)展為irAEs，其中1/3存在胃腸道損傷，如食管炎、胃炎、腸炎等，最主要表現(xiàn)為腹瀉[10-11]。有報(bào)道[12-13]指出，接受CTLA-4抑制劑如伊匹單抗(Ipilimumab)的患者腹瀉發(fā)生率高于接受PD-1/PD-L1抑制劑如納武單抗(Nivolumab)或帕博利珠單抗(Pembrolizumab)的患者，3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率分別為10%和1%～2%。Beck等[14]研究表明，結(jié)腸炎是與Ipilimumab使用相關(guān)的最常見irAEs，在接受Ipilimumab治療的黑色素瘤患者中有21%的發(fā)生率。Kwon等[15]指出，在接受10 mg/kg劑量Ipilimumab治療的前列腺癌患者中，3/4級(jí)irAEs包括腹瀉及結(jié)腸炎的發(fā)生率分別為16%和5%。而隨著Ipilimumab的劑量從3 mg/kg增加至10 mg/kg，嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)從7%增加至25%。Slovin等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著Ipilimumab的劑量從5 mg/kg增加至10 mg/kg，前列腺癌患者3/4級(jí)結(jié)腸炎的發(fā)生率從13%增加至16%。接受高劑量Ipilimumab治療的腎細(xì)胞癌患者的結(jié)腸炎發(fā)生率為35%，而接受低劑量治療的患者為14%。但是，如果Nivolumab或Pembrolizumab的劑量從每3周2 mg/kg增加至每2周或3周10 mg/kg，不良反應(yīng)發(fā)生率并不會(huì)增加[14]。因此，CTLA-4抑制劑的毒性可能與劑量相關(guān)，而PD-1/PD-L1抑制劑的毒性可能與劑量相關(guān)效應(yīng)無明顯關(guān)聯(lián)[17]。聯(lián)合使用CTLA-4和PD-1抑制劑治療比單獨(dú)使用任何一種ICI均能增加腹瀉的頻率和結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度[18-19]。一項(xiàng)多中心研究表明，在接受PD-1單抗治療的1 261例患者中，109例出現(xiàn)了結(jié)腸炎，其中聯(lián)合治療組的發(fā)病率及疾病嚴(yán)重程度均高于單一治療組。與單藥治療相比，英夫利昔單抗的使用和糖皮質(zhì)激素劑量增加在聯(lián)合治療組中發(fā)生的頻率更高[20]。

3.2 危險(xiǎn)因素

3.2.1 腸道微生物：基線微生物群改變可能與Ipilimumab相關(guān)腸炎的發(fā)生有關(guān)。在一項(xiàng)前瞻性研究中，Dubin等[21]對(duì)比分析了34例患者治療前后糞便成分，發(fā)現(xiàn)在Ipilimumab治療后仍未出現(xiàn)結(jié)腸炎的患者中，擬桿菌屬菌種的基線增加，可能由于擬桿菌屬的增多能夠拮抗大腸桿菌的生長(zhǎng)。另一項(xiàng)納入了26例經(jīng)Ipilimumab治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的研究[22]再次表明，非腸炎患者基線微生物群富含擬桿菌屬，而腸炎患者則為厚壁菌門。與以擬桿菌屬為基礎(chǔ)菌群的患者相比，以糞桿菌屬和厚壁菌門為主的患者有更長(zhǎng)的生存期。

3.2.2 其他危險(xiǎn)因素：有研究[23]表明，非甾體類抗炎藥物的使用與Ipilimumab相關(guān)的結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Gupta等[11]研究發(fā)現(xiàn)，合并炎癥性腸病的黑色素瘤患者在應(yīng)用ICI后新發(fā)結(jié)腸炎或結(jié)腸炎病情加重的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(23.1%)。另外，曾接受過ICI治療的患者在接受另一種類型ICI治療后有發(fā)展成irAEs的風(fēng)險(xiǎn)，且雙重治療也會(huì)進(jìn)一步增加未來的風(fēng)險(xiǎn)[20，24]。

4 ICI相關(guān)性胃腸道損傷的診斷

4.1 鑒別診斷使用ICI治療的患者首次出現(xiàn)腹瀉或腹痛癥狀后首先需要排除感染性因素。糞便需要行全面的微生物檢查，包括蟲卵和寄生蟲、細(xì)菌培養(yǎng)和艱難梭菌檢測(cè)[11]。有病例報(bào)道，CMV和沙門氏菌感染可與ICI相關(guān)性結(jié)腸炎同時(shí)存在[25-26]。除了感染性因素，胃腸道轉(zhuǎn)移病變也需被鑒別。臨床表現(xiàn)為腹膜炎癥狀如發(fā)熱、嚴(yán)重腹痛、腹脹、腹壁僵硬等的患者，應(yīng)行腹部CT進(jìn)行評(píng)估，以排除腸穿孔[27]。

4.2 內(nèi)鏡特征結(jié)腸鏡檢查，包括回腸末端檢查和黏膜活檢，是診斷2級(jí)或以上持續(xù)性腹瀉患者ICI相關(guān)性腸炎的金標(biāo)準(zhǔn)。有上消化道癥狀如惡心或嘔吐的患者也應(yīng)進(jìn)行胃鏡活檢。內(nèi)鏡檢查黏膜正常并不能排除胃腸炎，黏膜活檢必須常規(guī)進(jìn)行[4]。ICI相關(guān)性結(jié)腸炎患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為潰瘍(57%～79%)，也可出現(xiàn)糜爛、紅斑、血管紋路消失，甚至出現(xiàn)正常的黏膜[28]。Ipilimumab相關(guān)的結(jié)腸炎最常累及直腸和乙狀結(jié)腸。在廣泛的結(jié)腸炎中，炎癥可表現(xiàn)為斑片狀，也可表現(xiàn)為連續(xù)性的[23，29]。多項(xiàng)研究提出，腹瀉或腹痛的嚴(yán)重程度與內(nèi)鏡下表現(xiàn)無相關(guān)性，但內(nèi)鏡下表現(xiàn)如潰瘍深度>2 mm、范圍>1 cm及結(jié)腸廣泛受累是疾病嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志[30-31]。

4.3 組織學(xué)特征ICI相關(guān)性結(jié)腸炎內(nèi)鏡活檢表現(xiàn)為一系列組織學(xué)特征，主要與急性腸炎表現(xiàn)相似，如固有層細(xì)胞增多、單核細(xì)胞增多、上皮內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)或隱窩膿腫及隱窩中凋亡細(xì)胞增多[31]。Coutzac等[32]對(duì)Ipilimumab治療1～2周后的無癥狀患者進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，病理發(fā)現(xiàn)黏膜炎性改變，而大多數(shù)患者臨床癥狀在3周后才出現(xiàn)。這提示組織學(xué)變化可先于臨床癥狀發(fā)生。進(jìn)一步通過免疫組化和流式細(xì)胞分析ICIs相關(guān)性結(jié)腸炎和炎癥性腸病患者結(jié)腸組織免疫學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎腸黏膜固有層主要表現(xiàn)為CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，而在CTLA-4抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎中則為CD4+T細(xì)胞，且后者腫瘤壞死因子α(TNF-α)濃度更高。在炎癥性腸病或PD-1抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎中，Treg細(xì)胞占主導(dǎo)地位，而在CTLA-4抑制劑相關(guān)性結(jié)腸炎中，CD4+細(xì)胞更為多見。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，部分接受ICI治療的患者組織學(xué)表現(xiàn)出慢性炎癥改變，包括上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或基底淋巴細(xì)胞增多及隱窩結(jié)構(gòu)扭曲，與急性炎癥或炎癥性腸病的進(jìn)展相似[23，31]。

5 ICI相關(guān)性胃腸道損傷的治療

ICI相關(guān)性胃腸道損傷的治療需要早期識(shí)別和治療，治療方案的選擇應(yīng)根據(jù)腹瀉或結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度決定[33]。輕度1級(jí)腹瀉患者可繼續(xù)ICI治療，一般予洛哌丁胺和補(bǔ)充電解質(zhì)對(duì)癥治療腹瀉。對(duì)于2級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎，可停止ICI治療，若癥狀持續(xù)>1周，且療效不佳，則可予口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松0.5～1 mg/kg)。對(duì)于嚴(yán)重的3級(jí)或4級(jí)腹瀉或結(jié)腸炎患者，應(yīng)立即停用ICI，排除腸穿孔、艱難梭菌等感染后，及時(shí)應(yīng)用全身性糖皮質(zhì)激素(潑尼松1～2 mg/kg)[34-35]。

多項(xiàng)研究表明，Ipilimumab相關(guān)性結(jié)腸炎患者內(nèi)鏡檢查中結(jié)腸潰瘍的存在預(yù)示著激素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。Geukes等[17]發(fā)現(xiàn)，在92例因黑色素瘤或肺癌ICI治療而出現(xiàn)腹瀉或結(jié)腸炎的患者中，54例(58.7%)出現(xiàn)激素抵抗性結(jié)腸炎。內(nèi)鏡特征如潰瘍、全結(jié)腸炎或高M(jìn)ayo評(píng)分可評(píng)估結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度，預(yù)測(cè)患者可能存在激素抵抗[31]。若經(jīng)過3～5 d大劑量激素治療后癥狀無改善，則可每2周使用抗TNF-α單抗如英夫利昔單抗(5 mg/kg)，直到癥狀緩解[36]。其他抗TNF-α單抗治療ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的案例還少有報(bào)道。Bergqvist等[23]總結(jié)了7例維多珠單抗(Vedolizumab)成功治療激素依賴性或激素難治的ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的病例，認(rèn)為其可能通過阻止T細(xì)胞誘導(dǎo)腸道炎癥從而改善ICI相關(guān)性結(jié)腸炎。目前還需要進(jìn)一步的研究來確定Vedolizumab在ICI相關(guān)性結(jié)腸炎治療中的作用機(jī)制。

有研究[23]報(bào)道稱，6例結(jié)腸炎緩解期患者再次接受Ipilimumab治療后，有4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。其中，3例患者再次行激素治療，另1例激素抵抗性患者需要注射英夫利昔單抗治療。因此，出現(xiàn)過ICI相關(guān)性結(jié)腸炎的患者再次行Ipilimumab治療可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該在個(gè)體基礎(chǔ)上進(jìn)行討論決定。目前為止，還無研究發(fā)現(xiàn)可預(yù)防ICI相關(guān)結(jié)腸炎的有效措施。一項(xiàng)納入115例接受Ipilimumab治療患者的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，預(yù)防性服用布地奈德在Ipilimumab的耐受性方面未表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，無改變2級(jí)及以上等級(jí)腹瀉的頻率[37]。

隨著研究的逐漸發(fā)展，ICI在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用會(huì)更加廣泛，越來越多的患者將會(huì)接受ICI的治療。ICI相關(guān)性胃腸道損傷作為常見的不良反應(yīng)，盡早發(fā)現(xiàn)及治療顯得尤為重要，根據(jù)患者癥狀分級(jí)決定治療方案，及時(shí)使用激素或生物制劑保障ICI的安全應(yīng)用。通過積累更多的ICI使用經(jīng)驗(yàn)，我們對(duì)其胃腸道損傷的預(yù)防、診斷和治療將得到更進(jìn)一步的完善，從而更好地為腫瘤患者帶來生存獲益。