張 嵐， 胡 雪， 齊明明， 董衛(wèi)國

武漢大學人民醫(yī)院消化內科，湖北 武漢 430060

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)的一種類型，主要表現(xiàn)為結直腸黏膜彌漫性、淺表性炎癥。病變多發(fā)生于乙狀結腸和直腸，也可向上延伸至整段結腸。UC可發(fā)生于任何年齡，但以30～40歲多見[1]。UC具有多種臨床表現(xiàn)，以便血和腹瀉最常見，其他癥狀還包括腹痛、里急后重、體質量減輕、乏力等[1-2]。約1/3的UC患者可出現(xiàn)一系列的腸外表現(xiàn)，諸如關節(jié)炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、壞疽性膿皮病和靜脈血栓栓塞等[1]。

UC的發(fā)病機制尚不明確，可能涉及遺傳、免疫和環(huán)境等多種因素。有研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)在UC的發(fā)病過程中扮演著重要角色，抑制TNF-α的表達有利于腸道炎癥的緩解[3-4]。目前，UC的治療主要在于控制疾病活動和維持緩解[5-6]。UC的傳統(tǒng)用藥包括5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)和糖皮質激素(簡稱激素)，免疫抑制劑如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤和環(huán)孢素A等。藥物治療無效的患者往往需要通過手術切除。傳統(tǒng)藥物對UC的治療效果有限，且伴隨著一系列的不良反應[7-8]。近年來，TNF-α抗體逐漸用于UC的治療，其中英夫利昔單抗(Infliximab，IFX)屬于使用較廣泛的一類[9-11]。UC患者大多對IFX耐受，但部分患者體內會形成抗藥抗體，進而誘發(fā)某些即時型或遲發(fā)型超敏反應；也有一些患者會出現(xiàn)對IFX的反應減弱甚至消失的情況[12-13]。

阿達木單抗(Adalimumab，ADA)為TNF-α的人源化單克隆抗體[14]。有研究證明，ADA能夠誘導并維持克羅恩病(Crohn’s disease，CD)的緩解[15-16]。ADA與TNF-α的特異性結合可以阻斷TNF-α與內源性受體的相互作用，調節(jié)炎癥活動。近些年發(fā)現(xiàn)，ADA也可用于誘導和維持對激素和免疫抑制劑等反應不足的中-重度活動性UC的臨床緩解[17-18]。

1 ADA治療UC的作用機制

TNF-α主要由單核/巨噬細胞和粒細胞產生，樹突狀細胞、肥大細胞和成纖維細胞等也可以產生TNF-α[19-20]。TNF-α有兩種存在形式，即跨膜型TNF-α(tmTNF-α)和分泌型TNF-α(sTNF-α)，tmTNF-α經細胞內剪切分泌至細胞外即為sTNF-α。TNF-α與兩種受體(p55和p75)結合可以促進細胞凋亡和白細胞遷移，也可以誘導其他促炎因子(IL-1、IL-6等)的分泌[21]。p55(或稱TNF-R1)分布于幾乎所有細胞的細胞膜，p75(或稱TNF-R2)大多分布于骨髓細胞、外周T細胞、肺巨噬細胞和淋巴細胞表面[20]。在IBD、類風濕關節(jié)炎和銀屑病等多種炎癥性疾病的發(fā)病過程中，TNF-α均起到關鍵作用。與IFX(嵌合型單克隆抗體，25%鼠和75%人)不同，ADA是僅含人肽序列的重組人源化單克隆IgG1抗體。

ADA主要通過以下幾個方面來抑制TNF-α介導的炎癥活動：(1)中和作用：ADA與p55或p75結合抑制TNF-α與二者結合后的細胞內信號傳導過程，可減少促炎因子的分泌[22]；(2)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)：ADA與炎癥細胞表面的tmTNF-α結合后，其Fc段與NK細胞或外周血單個核細胞(PBMCs)表面的IgG1 Fc受體結合，誘導殺傷細胞分泌顆粒酶與穿孔素，引發(fā)炎癥細胞的凋亡[22]；(3)補體依賴的細胞毒作用(CDC)：ADA與炎癥細胞表面的tmTNF-α結合，其Fc段CH2結構域暴露，補體C1q與CH2結構域相互結合，通過經典激活途徑形成膜攻擊復合物，在炎癥細胞表面形成穿膜親水性孔道，引發(fā)炎癥細胞凋亡[22]；(4)直接凋亡途徑：ADA與TNF-R2結合導致固有層單個核細胞(LPMC)半胱天冬酶3(caspase3)表達增加，進而上調促凋亡蛋白Bax的表達而下調凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，即增大Bax/Bcl-2比率；同時可以減少IL-6的生成，抑制IL-6與IL-6受體結合對STAT3通路的激活，進而抑制其抗凋亡作用[23]；(5)間接凋亡途徑：ADA與CD14+巨噬細胞表面的tmTNF-α結合，抑制tmTNF-α與腸黏膜CD4+T細胞表面的TNF-R2結合，進而抑制TNF-R2-NF-κB通路，減少腸黏膜CD4+T細胞分泌IL-6。IL-6與腸黏膜CD4+T細胞表面的IL-6受體結合可激活STAT3通路，增強腸黏膜CD4+T細胞的抗凋亡作用[24-25]；(6)反向信號傳導凋亡途徑：tmTNF-α不僅可以作為配體與TNF-R結合，還具備受體樣功能，向細胞內傳遞反向信號。tmTNF-α由3個結構域組成，分別為胞外結構域、跨膜結構域和胞內結構域。ADA與tmTNF-α結合后，胞內結構域中分別位于2、5和27位置的3個絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，激活下游MAPK-JUNK通路，誘導T淋巴細胞細胞周期G0/G1停滯和細胞凋亡[22，26]。

2 ADA在UC中的應用

Suzuki等[27]開展的隨機對照試驗將納入的273例UC患者按1∶1∶1隨機分配到安慰劑組、ADA 80/40 mg和ADA 160/80 mg組。誘導性治療8周，ADA 160/80 mg組的臨床反應率達50%，而安慰劑組僅為35%；ADA未明顯提高患者的臨床緩解率，3組患者的臨床緩解率依次為11%、14%和10%，但ADA 160/80 mg組的內鏡下黏膜愈合率依然最高，依次為30%、39%和44%。自第8周開始，患者接受ADA維持治療(每隔1周給藥40 mg)，觀察至第52周。結果顯示，ADA組的臨床反應率(31%vs18%)、臨床緩解率(23%vs7%)和內鏡下黏膜愈合率(29%vs16%)均明顯優(yōu)于安慰劑組，且誘導期使用ADA有效的患者更容易維持治療效果。為了進一步驗證ADA的長期療效與安全性，Suzuki等[17]繼續(xù)開展長達4年的非盲長期擴展試驗。患者維持每隔1周40 mg的治療劑量，臨床反應不足或復發(fā)的患者可調整為每隔1周80 mg。結果顯示，第52周至第196周，患者的臨床反應率(40.2%vs22.5%)和臨床緩解率(30.8%vs22.5%)均保持穩(wěn)定；處于內鏡下黏膜愈合狀態(tài)的患者比例基本不變，分別為30.8%和30.5%。另外也發(fā)現(xiàn)69.0%激素依賴患者在研究終止時可以停用激素，無激素緩解率高達40.5%。這與ULTRA 3研究結果基本一致，ULTRA 3對患者持續(xù)4年的非盲長期擴展試驗發(fā)現(xiàn)，臨床緩解率和內鏡下黏膜愈合率維持在24.7%和27.7%，60.0%激素依賴患者在研究終止停用激素[28]。在Suzuki等[17]研究中仍有40%～50%患者應用ADA治療無效，且有50%患者逐漸喪失臨床反應，這些患者將劑量提升至每隔1周80 mg后臨床反應率明顯提高。

一項多中心開放性臨床試驗[29]納入患者463例，共選定6項評價指標，包括臨床反應、臨床緩解、健康相關生活質量、勞動生產率、治療滿意度和醫(yī)療費用等。臨床反應被定義為SCCAI(Simple Clinical Colitis Activity Index)評分較基線值下降2分及以上，臨床緩解則為SCCAI評分≤2分。結果顯示，ADA治療2、8、26周后，臨床反應率分別為74%、79%和67%；臨床緩解率分別為27%、49%和48%。大便隱血消失的患者逐漸增加，依次為39%、55%和57%。此外，患者的生活質量逐步提升，SIBDQ評分依次為11.1、15.4和17.4，勞動力逐漸恢復，醫(yī)療費用較ADA使用前下降明顯，患者總體滿意度較高。

上述臨床研究證實了ADA在中-重度UC治療中的顯著療效，ADA可以在短期內誘導臨床反應，并長時間維持患者的臨床緩解，減少疾病復發(fā)。ADA也能夠大幅度減少激素依賴患者對激素的使用，提高患者的生活質量并減輕其醫(yī)療負擔。此外，ADA劑量的提升可以促進患者的臨床反應和黏膜愈合。但上述研究也存在一些不足，如樣本含量相對較小和未能評估ADA對曾使用過其他生物制劑的患者的療效，所以還需要多中心、多種族、大樣本和多類型病源的臨床研究進一步驗證ADA對UC的治療效果。

3 藥物代謝動力學

由于本身的蛋白質屬性，ADA多為皮下注射給藥。ADA吸收和分布的過程較慢，體內清除機制尚不明確，大多認為是借助網狀內皮系統(tǒng)受體介導的內吞作用進行蛋白質降解[30-31]。影響ADA清除的因素包括患者體質量、疾病嚴重程度、血清白蛋白含量、抗藥抗體形成及與其他免疫抑制藥物的聯(lián)合應用等[31]。

有研究[32]表明，抗藥抗體的形成會對IBD患者抗TNF-α藥物的血清濃度造成顯著影響。例如，抗IFX抗體的形成和血清IFX水平的下降、注射部位反應及患者對IFX反應喪失相關[33]；抗ADA抗體(anti-ADA antibodies，AAA)的形成導致ADA谷濃度中位數(shù)減小[34]。Suzuki等[27]研究中，僅有5.0%患者形成AAA，治療52周后，臨床緩解患者血清ADA谷濃度較未緩解患者高。非盲擴展試驗[17]發(fā)現(xiàn)，劑量維持在每隔1周40 mg的患者血清ADA谷濃度基本穩(wěn)定[(8.3±4.7)μg/mlvs(8.8±5.3)μg/ml]，劑量提升至每隔1周80 mg的患者血清ADA谷濃度也相應提升[(11.7±8.5)μg/mlvs(20.0±11.7)μg/ml]；新近形成AAA的患者6例，相比AAA陰性患者，AAA陽性患者血清ADA谷濃度更低。

ADA與免疫抑制劑的聯(lián)合應用也會對抗TNF-α藥物的藥動學產生影響。一項回顧性分析[35]發(fā)現(xiàn)，相比于縮短用藥間隔時間或增大藥物劑量，聯(lián)合應用巰嘌呤類藥物或甲氨蝶呤可以讓更多因AAA形成而喪失反應的患者重新實現(xiàn)臨床緩解，臨床緩解率分別為52.2%和76.5%；患者ADA血清谷濃度增加且AAA在大約1年的時間內下降至無法檢測的水平。

治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)是指在給藥或給藥間隔期間測量血清藥物濃度，適當調整給藥方案，使得藥物濃度在有效治療范圍內。TDM可以使給藥方案個體化?？筎NF-α藥物雖顯著改善IBD的治療效果，但仍有高達30%患者誘導治療失敗，50%患者在維持治療期間喪失反應，且主要集中在維持治療的第一年[36]。監(jiān)測血清藥物濃度和AAA的形成有利于調整給藥方案，與經驗性劑量調整相比，其成本效益更高。在一項納入382例IBD患者的研究中[37]，多變量Cox回歸分析顯示，相比于被動監(jiān)測和經驗性的劑量調整，主動監(jiān)測與治療失敗(HR=0.4，95%CI：0.2～0.9，P=0.022)獨立相關，最終接受IBD相關手術的比率分別為18%、6.8%和2%。另外也發(fā)現(xiàn)，ADA血藥濃度閾值為11.7 μg/ml，可用來篩查治療失敗與成功的患者?？梢?，主動監(jiān)測與更好的臨床結局相關，基于主動監(jiān)測優(yōu)化ADA治療方案將使患者受益。

4 安全性及不良反應

在Suzuki等[27]研究中，安慰劑組和ADA組在誘導治療期間總體不良反應的發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計學意義，安慰劑、80/40 mg組、160/80 mg組的嚴重不良反應和UC的加重或復發(fā)的發(fā)生率依次為7.3%、2.3%、4.4%和8.3%、2.3%、2.2%，ADA 160/80 mg組的患者發(fā)生感染和注射部位反應的概率最大，二者的發(fā)生率依次為15.6%、12.6%、18.9%和2.1%、5.7%、7.8%。持續(xù)治療52周，僅有2例患者罹患惡性腫瘤，且研究者判斷均與ADA無關。非盲長期擴展試驗[17]中，與ADA相關的不良反應和嚴重不良反應的發(fā)生率降低，感染率和因不良反應而停止使用ADA治療的比率也明顯降低。維持治療期間，無死亡事件發(fā)生，8例患者罹患惡性腫瘤，2例患者感染肺結核，研究者判斷與ADA無關。另外也發(fā)現(xiàn)，劑量提升對不良反應發(fā)生率和感染率無明顯影響。Sartini等[38]回顧性分析了181例使用ADA治療的IBD患者(CD 149例，UC 32例)不良反應的發(fā)生情況，結果顯示，CD患者和UC患者的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，不良反應及嚴重不良反應的發(fā)生率分別為12.5%和1.7%患者年。IBD患者較多的不良反應包括皮膚病、感染和過敏反應，發(fā)生率依次為3.3%、2.8%、1.7%患者年，僅有1例患者在ADA治療期間發(fā)生基底細胞癌。5例UC患者接受結直腸切除手術，術后3年生存率高達65.3%。

可見，ADA導致的不良反應大多較輕微，ADA的長期應用和劑量提升均未明顯增加不良反應的發(fā)生。但應用ADA治療UC時，建議嚴密監(jiān)測患者是否出現(xiàn)感染，在感染未得到控制之前均不能開始ADA治療。

5 ADA與其他生物制劑的比較

目前，美國食品和藥物管理局(FDA)批準可用于治療UC的生物制劑主要包括IFX、ADA、戈利木單抗(Golimumab，GLM)和維多珠單抗(Vedolizumab，VDZ)[39]。Thorlund等[40]對IFX、ADA和GLM治療中-重度UC的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，經過6～8周的治療，三者在誘導臨床反應和臨床緩解方面均優(yōu)于安慰劑，但ADA促進黏膜愈合的能力不及IFX和GLM。Kawalec等[41]發(fā)現(xiàn)，ADA誘導UC臨床緩解的能力不及IFX，但二者維持臨床緩解的能力差異無統(tǒng)計學意義。目前，在實際應用中，約1/3的患者對IFX無反應，近一半的初期反應者喪失反應或不耐受[42]。針對IFX治療效果不佳的情況，如何選擇替代的二線生物制劑并無明確指示，臨床醫(yī)師主要依據個人經驗和患者的經濟狀況進行抉擇。有研究[43]表明，IFX治療不佳的UC患者應用VDZ可以獲得更好的治療效果和更高的生存率，而應用ADA則需要更頻繁地調整劑量。因此，VDZ可以作為IFX的替代方案。生物制劑的治療效果各不相同，安全性和不良反應之間也存在差異。Trigo-Vicente等[44]發(fā)現(xiàn)，使用生物制劑維持治療中-重度UC，GLM 50 mg(OR=1.79，95%CI：1.12～2.85)和100 mg(OR=1.90，95%CI：1.23～2.95)及VDZ(OR=1.74，95%CI：1.05～2.93)相對于安慰劑更易引發(fā)患者感染，而IFX和ADA引發(fā)感染的風險較低；更有回顧性分析[45]表明，在新近使用IFX和ADA治療的UC患者中，兩組患者的全因住院率、UC相關住院率及嚴重感染的風險差異無統(tǒng)計學意義。自使用生物制劑開始(aHR=0.83，95%CI：0.69～1.00)至2個月后(aHR=0.82，95%CI：0.68～0.99)，IFX組的患者對激素的依賴性相比于ADA組更低。

綜上所述，與其他生物制劑相比，ADA治療效果不占優(yōu)勢，但不良反應發(fā)生率較低，屬于安全性較高的生物制劑。ADA為皮下注射藥物，與IFX和VDZ相比，ADA吸收速度較慢，達峰時間偏長。由于缺乏各生物制劑間的直接比較，ADA與其他生物制劑在有效性及安全性方面的對比可能并不準確，需要更多的臨床研究加以直接對比。

ADA對中-重度UC具有較好的治療效果，具有起效快、臨床緩解率及黏膜愈合率高、安全性高且給藥方便等優(yōu)點。長期使用可以避免手術風險及減少激素類藥物的使用甚至停用，提高患者的生活質量。但臨床上仍存在對ADA治療無反應的問題，且目前的研究樣本量還不夠大，結果可能存在某些偏倚，期待更多大樣本隨機雙盲試驗，以進一步明確ADA對UC的療效和安全性。