鄭雅丹， 李 嶺， 龐 智

1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 蘇州 215006； 2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院(北區(qū))消化內(nèi)科

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一類病因不明的慢性非特異性胃腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。雖然氨基水楊酸、激素及免疫抑制劑等傳統(tǒng)治療藥物能改善患者癥狀，但其不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高，且對(duì)重度患者效果不佳。在過去的20年里，IBD的治療領(lǐng)域取得了許多進(jìn)展，抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體的應(yīng)用可以說是最顯著的，但嚴(yán)重感染、自身免疫性反應(yīng)、腫瘤等不良反應(yīng)使抗TNF抗體的應(yīng)用受到限制。近年來，隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，多種新型生物制劑可用于IBD的治療，包括整合素抑制劑[那他珠單抗(Natalizumab)、維多珠單抗(Vedolizumab)、Etrolizumab、AJM300、PF-00547659、Abrilumab等]、白細(xì)胞介素抑制劑[優(yōu)特克單抗(Ustekinumab)、Risankizumab、MEDI2070等]、Janus激酶(JAK)抑制劑[托法替尼(Tofacitinib)、Filgotinib、Upadacitinib等]、S1P受體調(diào)節(jié)劑Ozanimod、干細(xì)胞等[1]。本文就近年IBD生物治療的最新研究進(jìn)展作一概述。

1 整合素抑制劑

腸道慢性炎癥是由淋巴細(xì)胞浸潤腸黏膜所致，T淋巴細(xì)胞從淋巴器官到腸道炎癥部位的轉(zhuǎn)運(yùn)是由趨化因子和選擇素介導(dǎo)的，T細(xì)胞表面的整合素與內(nèi)皮細(xì)胞表面的配體黏附，最后進(jìn)入腸道組織[2-3]。整合素抑制劑通過選擇性地靶向這個(gè)歸巢過程所涉及的黏附分子，從而防止腸道淋巴細(xì)胞的浸潤。

1.1 那他珠單抗T細(xì)胞表面α4β7和α4β1整合素分別通過與黏膜地址素細(xì)胞黏附分子-1(MAdCAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)結(jié)合，上調(diào)炎癥反應(yīng)水平，那他珠單抗是重組人源化單克隆抗體，通過抑制淋巴細(xì)胞的α4整合素，阻止T細(xì)胞遷移至組織，減輕炎癥過程[4]。

那他珠單抗可治療多發(fā)性硬化癥(MS)，也是第1個(gè)治療CD的整合素抑制劑。ENCORE試驗(yàn)[5]評(píng)估了那他珠單抗對(duì)CD的療效，將509例中-重度活動(dòng)性CD患者隨機(jī)分為治療組(第0、4和8周靜脈注射300 mg那他珠單抗)和安慰劑組。治療組從第8周持續(xù)到第12周的臨床應(yīng)答率明顯高于安慰劑組(48%vs32%，P<0.001)，治療組第8周至第12周的持續(xù)緩解率也高于安慰劑組(26%vs16%，P=0.002)。

那他珠單抗治療CD的不良反應(yīng)[5]主要為頭痛、輸液反應(yīng)、惡心和藥物抗體的產(chǎn)生，癥狀較輕。由于那他珠單抗可導(dǎo)致進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)這一嚴(yán)重不良反應(yīng)，其進(jìn)一步的應(yīng)用受到限制，安全性有待進(jìn)一步研究。PML的發(fā)生認(rèn)為是由于抑制了α4β1整合素與VCAM-1的黏附，導(dǎo)致T細(xì)胞遷移減少，不足以抵抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒所致[6]。然而，2008年在美國被重新批準(zhǔn)用于未同時(shí)進(jìn)行免疫抑制劑治療和傳統(tǒng)治療失敗的CD患者[7]。

1.2 維多珠單抗維多珠單抗是一種人源化單克隆抗體，由于α4β7整合素只存在腸道T細(xì)胞，其通過靶向作用于腸道T細(xì)胞表面的α4β7整合素，阻止它與MAdCAM-1的結(jié)合，進(jìn)而選擇性抑制淋巴細(xì)胞浸潤至腸黏膜，減輕腸道炎癥反應(yīng)[3]。由于它的腸道特異性，不作用于α4β1整合素，故維多珠單抗并不阻止免疫細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)輸，因此其與PML的發(fā)生無關(guān)。

維多珠單抗被證明在誘導(dǎo)和維持IBD緩解方面有效。GEMINI Ⅰ期試驗(yàn)[8]評(píng)估了維多珠單抗對(duì)UC的療效，將活動(dòng)期UC患者隨機(jī)分為治療組(第0、2周靜脈注射維多珠單抗300 mg)及安慰劑組，治療組在第6周的臨床應(yīng)答率明顯高于安慰劑組(47.1%vs25.5%,P<0.001)。將第6周達(dá)到臨床應(yīng)答的患者隨機(jī)分為維多珠單抗維持治療組(每4周1次、每8周1次)和安慰劑組，維持治療組第52周的臨床緩解率分別為44.8%、41.8%，均顯著高于安慰劑組(15.9%)(P<0.001)。GEMINI Ⅱ期試驗(yàn)[9]則評(píng)估了維多珠單抗對(duì)活動(dòng)性CD的療效，將活動(dòng)性CD患者隨機(jī)分為治療組(第0、2周靜脈注射維多珠單抗300 mg)及安慰劑組，治療組第6周的臨床緩解率高于安慰劑組(14.5%vs6.8%，P=0.02)。第6周時(shí)將達(dá)到臨床應(yīng)答的患者隨機(jī)分為維多珠單抗維持治療組(每4周1次、每8周1次)和安慰劑組，第52周維持治療組的臨床緩解率分別為36.4%、39.0%，均顯著高于安慰劑組(21.6%)(P=0.004、P<0.001)。隨后，GEMINI Ⅲ期試驗(yàn)[10]主要分析維多珠單抗對(duì)抗TNF治療失敗的CD患者的療效，315例抗TNF治療失敗的中-重度活動(dòng)性CD患者被隨機(jī)分為治療組(第0、2、6周靜脈注射維多珠單抗300 mg)和安慰劑組，第6周時(shí)治療組和安慰劑組臨床緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(15.2%vs12.1%，P=0.433)。第10周時(shí)治療組臨床緩解率顯著高于安慰劑組(26.6%vs12.1%，P=0.001)，誘導(dǎo)臨床緩解在第10周出現(xiàn)，這表明維多珠單抗對(duì)CD患者的治療效果較慢。

2014年維多珠單抗被EMA和FDA批準(zhǔn)用于治療中-重度UC和CD[11]。對(duì)GEMINI Ⅰ期試驗(yàn)長期擴(kuò)展研究表明，完成維持治療的患者在第248周有較高的臨床反應(yīng)率(98%)和緩解率(90%)。對(duì)GEMINI Ⅱ期試驗(yàn)的患者進(jìn)行的長期研究也發(fā)現(xiàn)，那些完成了維持治療的患者，其臨床反應(yīng)率(95%)和緩解率(89%)均很高，在52～248周期間可觀察到持續(xù)的臨床獲益[12]。

L?wenberg等[13]對(duì)110例活動(dòng)性CD患者進(jìn)行了前瞻性研究，這些患者分別于第0、2、6周及以后每8周靜脈輸注維多珠單抗300 mg。第26周和52周時(shí)分別有29%和31%患者達(dá)到臨床緩解，33%及36%達(dá)到內(nèi)鏡緩解，約2/3的患者在26周時(shí)達(dá)到組織學(xué)緩解，且血清中維多珠單抗?jié)舛仍礁?，預(yù)后越好。

維多珠單抗具有良好的安全性。常見的不良反應(yīng)[8-10]包括頭痛、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、惡心、鼻咽炎和上呼吸道感染等，其癥狀較輕。對(duì)GEMINI Ⅰ期和GEMINI Ⅱ期試驗(yàn)中維多珠單抗的安全性分析表明，所有年齡組的不良事件發(fā)生率大致相當(dāng)[14]。使用維多珠單抗很少發(fā)生嚴(yán)重感染、輸液反應(yīng)及惡性腫瘤等。一項(xiàng)回顧性研究[15]表明，維多珠單抗耐受性良好，輸液反應(yīng)率低(3.5/1 000次)。一項(xiàng)對(duì)維多珠單抗安全性的研究表明，2 830例治療組患者不到1%(n=18)發(fā)生惡性腫瘤[16]。2018年7月，1例接受維多珠單抗治療的CD合并HIV陽性患者出現(xiàn)PML癥狀，評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為這是由于長期服用免疫抑制劑和艾滋病毒所致[12]。其安全性仍需進(jìn)一步在實(shí)際應(yīng)用中證實(shí)。

在維多珠單抗暴露的患者中很少有結(jié)核報(bào)道。在臨床試驗(yàn)中，有3例患者報(bào)道患有肺結(jié)核，他們均來自結(jié)核分枝桿菌(TB)感染率高的國家[15]。因此，在維多珠單抗開始使用之前，根據(jù)患者出生地點(diǎn)、旅行史、既往或同時(shí)免疫抑制劑治療等因素，評(píng)判患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況，考慮是否需要進(jìn)行結(jié)核病篩查。

1.3 EtrolizumabEtrolizumab是一種人源化單克隆抗體，通過選擇性地結(jié)合整合素α4β7和αEβ7的β7亞基，防止其與MAdCAM-1和上皮細(xì)胞鈣黏蛋白相互作用，從而破壞白細(xì)胞遷移到腸道組織，減輕炎癥[17]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)[18]中發(fā)現(xiàn)，Etrolizumab能有效誘導(dǎo)和維持UC緩解，將124例中-重度活動(dòng)性UC患者隨機(jī)分組，分為治療組(皮下注射Etrolizumab 100 mg，300 mg)和安慰劑組。第10周，安慰劑組患者未出現(xiàn)臨床緩解，但100 mg治療組臨床緩解率為21%(P=0.004)，300 mg治療組臨床緩解率為10%(P=0.048)。Etrolizumab尚未被批準(zhǔn)用于UC的治療，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)，以研究其在治療UC中的作用。

Etrolizumab具有良好的安全性及耐受性，在Ⅰ期和Ⅱ期試驗(yàn)中，治療組及對(duì)照組不良反應(yīng)比例相當(dāng)，且嚴(yán)重不良事件少見[18-19]。Ⅱ期試驗(yàn)中，無嚴(yán)重感染發(fā)生，100 mg治療組關(guān)節(jié)痛、流感和皮疹的發(fā)生率高于300 mg治療組，且以輕-中度為主。由于試驗(yàn)納入樣本量較小，其安全性仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

1.4 AJM300AJM300是一種口服活性小分子，其作用機(jī)制與那他珠單抗相似，作用于α4整合素亞基，抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入腸道[20]。Ⅱa試驗(yàn)[21]評(píng)估了AJM300對(duì)活動(dòng)性UC的療效，將102例中度活動(dòng)性UC患者隨機(jī)分為每日口服AJM300(960 mg/次，3次/d)治療組及對(duì)照組，第8周治療組臨床反應(yīng)率高于對(duì)照組(62.7%vs25.5%，P=0.0002)，臨床緩解率高于對(duì)照組(23.5%vs3.9%，P=0.0099)，黏膜愈合率也高于對(duì)照組(58.8%vs29.4%，P=0.0014)。目前評(píng)估AJM300療效的Ⅲ期研究正在開展中。

Ⅱa試驗(yàn)未觀察到AJM300的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且治療組及對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎、UC加重和腹痛。因其作用機(jī)制類似于那他珠單抗，故理論上可能導(dǎo)致PML風(fēng)險(xiǎn)增加。目前還無使用AJM300導(dǎo)致PML病例的報(bào)道?，F(xiàn)有研究規(guī)模小及時(shí)間短，仍需大樣本研究評(píng)估其安全性及有效性。

1.5 PF-00547659PF-00547659是一種抑制腸上皮黏附分子MAdCAM-1的單克隆IgG2抗體，阻止其與α4β7整合素的結(jié)合，抑制腸道T細(xì)胞的歸巢過程，減輕腸道炎癥反應(yīng)[22]。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23]中評(píng)估了PF-00547659對(duì)UC的療效及安全性，357例中-重度UC患者被隨機(jī)分為治療組(在0周及之后每4周接受7.5 mg、22.5 mg、75 mg或225 mg的PF-00547659皮下注射)和安慰劑組。第12周治療組緩解率高于安慰劑組，安慰劑組緩解率為2.7%，7.5 mg治療組緩解率為11.3%(P=0.04)，22.5 mg治療組緩解率為16.7%(P=0.009)，75 mg治療組的緩解率為15.5%(P=0.01)。PF-00547659用于治療的適宜劑量仍需大量Ⅲ期研究深入討論。

Ⅱ期試驗(yàn)中治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，頭痛、腹痛和惡心是最常見的不良反應(yīng)。最常見的嚴(yán)重不良事件為UC加重，以7.5 mg治療組最多見(n=6)，不良事件的發(fā)生與治療組劑量無關(guān)。PF-00547659的安全性仍需長期隨訪數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

1.6 AbrilumabAbrilumab是一種選擇性靶向α4β7的人單克隆免疫球蛋白G2抗體，且阻斷其與MAdCAM-1相互作用，改善腸道炎癥情況。Sandborn等[24]通過Ⅱ期試驗(yàn)評(píng)估Abrilumab對(duì)常規(guī)治療失敗的中-重度UC的療效及安全性，將354例中-重度UC患者隨機(jī)分組，分為治療組(皮下注射Abrilumab 7 mg、21 mg、70 mg、210 mg)和安慰劑組。第8周安慰劑組的緩解率為4.3%，70 mg及210 mg治療組的緩解率分別為13.3%(P=0.021)、12.7%(P=0.03)，70 mg和210 mg治療組的臨床反應(yīng)率也明顯高于安慰劑組(49.0%vs25.9%，P<0.001；46.8%vs25.9%，P=0.003)，且其黏膜愈合率也高于安慰劑組(P<0.05)。該試驗(yàn)中治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組和安慰劑組分別有9例(3.8%)和10例(8.6%)患者發(fā)生了腫瘤，在研究期間無患者死亡或發(fā)生PML。Abrilumab的有效性及安全性仍需進(jìn)一步試驗(yàn)以證實(shí)。

2 白細(xì)胞介素抑制劑

白細(xì)胞介素-12(IL-12)是由異二聚體蛋白p40和p35組成，白細(xì)胞介素-23(IL-23)是由異二聚體蛋白p40和p19組成，分別誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞分化為Th1和Th17細(xì)胞，IL-12/IL-23在IBD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其下游效應(yīng)導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)和細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)[25]。

2.1 優(yōu)特克單抗優(yōu)特克單抗是一種IgG1單克隆抗體，靶向作用于IL-12/IL-23的p40亞基，抑制IL-12/IL-23與T細(xì)胞、NK細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而減輕炎癥反應(yīng)[26]。2009年批準(zhǔn)用于治療銀屑病，2016年批準(zhǔn)用于治療中-重度CD。

UNITI-1試驗(yàn)納入了741例抗TNF治療失敗的中-重度CD患者，而UNITI-2則納入了628例常規(guī)治療失敗的中-重度CD患者[27]。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，隨機(jī)將患者分為治療組(單次靜脈注射優(yōu)特克單抗130 mg或6 mg/kg)及安慰劑組。在第6周，UNITI-1試驗(yàn)中，130 mg治療組的臨床應(yīng)答率明顯高于安慰劑組(34.3%vs21.5%，P=0.002)，6 mg/kg組的臨床應(yīng)答率高于安慰劑組(33.7%vs21.5%，P=0.003)。在UNITI-2中，第6周治療組的臨床應(yīng)答率分別為51.7%、55.5%，均顯著高于安慰劑組(28.7%)(P<0.001)。完成UNITI-1和UNITI-2誘導(dǎo)治療的患者被納入IM-UNITI維持試驗(yàn)，將患者分為維持治療組(每8周或12周皮下注射優(yōu)特克單抗90 mg)及安慰劑組，在第44周，維持治療組的臨床緩解率分別為53.1%、48.8%，均顯著高于安慰劑組(35.9%)(P<0.05)。Hanauer等[28]對(duì)UNITI/IM-UNITI試驗(yàn)中的患者進(jìn)行長期擴(kuò)展治療，所有接受優(yōu)特克單抗長期擴(kuò)展治療的患者中，第152周時(shí)，患者接受q12w和q8w治療的緩解率分別為56.3%和55.1%，在大多數(shù)對(duì)誘導(dǎo)治療有反應(yīng)且耐受良好的患者中，皮下注射優(yōu)特克單抗的持續(xù)治療在3年內(nèi)維持了良好的臨床反應(yīng)率和緩解率。而關(guān)于優(yōu)特克單抗在UC的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。

在UNITI-1和UNITI-2中，不良事件(AEs)發(fā)生率在治療組和安慰劑組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。常見的AEs包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、惡心、發(fā)熱、鼻咽炎、腹痛、CD和疲勞。在UNITI-1試驗(yàn)130 mg組、6 mg/kg組和安慰劑組中，嚴(yán)重不良事件(SAEs)分別占4.7%、7.2%和6.1%。在UNITI-2和IM-UNITI中，治療組和安慰劑組的SAEs發(fā)生率相當(dāng)。在3項(xiàng)試驗(yàn)中，治療組和安慰劑組的嚴(yán)重感染率相似。1例活動(dòng)性肺結(jié)核發(fā)生在優(yōu)特克單抗130 mg治療后10個(gè)月，有5例患者發(fā)展為非黑色素瘤皮膚癌(NMSC)，其中2例發(fā)生在安慰劑組，3例發(fā)生在治療組。因此,優(yōu)特克單抗的安全性仍需大量試驗(yàn)加以評(píng)估。

2.2 RisankizumabRisankizumab是一種IgG1單克隆抗體，通過特異性結(jié)合IL-23的p19亞基，破壞IL-23介導(dǎo)的炎癥通路，減輕炎癥反應(yīng)[29]。目前正在研究用于IBD患者。Ⅱ期試驗(yàn)[30]評(píng)估了Risankizumab對(duì)中-重度CD患者的有效性及安全性，將121例患者隨機(jī)分為治療組(第0、4、8周靜脈注射Risankizumab 200 mg、600 mg)及安慰劑組。第12周，200 mg組和600 mg組與安慰劑組的臨床緩解率差異分別為9.0% (P=0.31)和20.9%(P=0.025)。600 mg治療組患者的臨床反應(yīng)率、內(nèi)鏡緩解率、內(nèi)鏡反應(yīng)率和深度緩解率顯著提高。與安慰劑組相比，治療組患者的C-反應(yīng)蛋白(CRP)也顯著降低。因此，認(rèn)為600 mg Risankizumab對(duì)CD治療可能更有效。

Ⅱ期試驗(yàn)中最常見的AEs包括惡心、CD加重、腹痛、關(guān)節(jié)痛、貧血、頭痛和嘔吐。三組患者的AEs發(fā)生率差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無劑量相關(guān)性[30]?，F(xiàn)有的研究由于樣本量小和時(shí)間短而受限。目前正在進(jìn)行Risankizumab的第三階段研究可能闡明一個(gè)更全面的安全特性。

2.3 MEDI2070MEDI2070是一種選擇性結(jié)合IL-23的p19亞基的單克隆抗體，破壞其介導(dǎo)的炎癥通路。Sands等[31]在Ⅱ期試驗(yàn)中分析了其治療CD的安全性和有效性，119例抗TNF失敗的中-重度CD患者隨機(jī)分為治療組(0、4周靜脈注射700 mg MEDI2070)及安慰劑組，從第12周起104例患者繼續(xù)接受每4周皮下注射210 mg MEDI2070。第8周治療組的臨床反應(yīng)率明顯高于安慰劑組(49.2%vs26.7%，P=0.01)。與安慰劑相比，血清中IL-22(由IL-23誘導(dǎo)表達(dá)的細(xì)胞因子)的基線濃度越高，對(duì)MEDI2070的反應(yīng)可能性越大。該試驗(yàn)治療組與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，最常見的不良反應(yīng)是頭痛和鼻咽炎。關(guān)于MEDI2070治療IBD的有效性及安全性仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

3 JAK抑制劑

在IBD的發(fā)病機(jī)制中，多種細(xì)胞因子通過誘導(dǎo)JAK/STAT信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，最終導(dǎo)致IBD特有的炎癥過程。JAKs由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)組成。因此，抑制JAK/STAT信號(hào)通路是IBD新療法發(fā)展的一個(gè)重要領(lǐng)域[32]。

3.1 托法替尼托法替尼是一種口服小分子藥物，能有效抑制JAK1和JAK3，在較小程度上抑制JAK2。批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，目前研究表明其對(duì)UC有效。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)[33]評(píng)估托法替尼在中-重度常規(guī)治療失敗的活動(dòng)性UC患者中誘導(dǎo)和維持治療的效果，分為OCTAVE 1和OCTAVE 2試驗(yàn)。OCTAVE 1將598例患者隨機(jī)分為口服托法替尼治療組(10 mg/次，2次/d)和安慰劑組，OCTAVE 2將541例患者隨機(jī)分為口服托法替尼治療組(10 mg/次，2次/d)和安慰劑組，第8周，OCTAVE 1中治療組臨床緩解率高于安慰劑組(18.5%vs8.2%，P=0.007)，OCTAVE 2中治療組的臨床緩解率高于安慰劑組(16.6%vs3.6%，P<0.001)。在隨后的52周的OCTAVE維持試驗(yàn)中，將OCTAVE 1和OCTAVE 2誘導(dǎo)治療有反應(yīng)的患者隨機(jī)分為治療組(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)和安慰劑組。第52周維持治療組臨床緩解率分別為34.3%、40.6%，均顯著高于安慰劑組(11.1%)(P<0.001)，且52周時(shí)治療組的黏膜愈合率顯著高于安慰劑組(P<0.001)。

另一項(xiàng)Ⅱb試驗(yàn)[34]中，280例中-重度CD患者隨機(jī)分為托法替尼誘導(dǎo)治療組(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)及安慰劑組，持續(xù)8周。第8周時(shí)治療組的緩解率分別為43.5%、43.0%，與安慰劑組(36.7%)相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，那些達(dá)到緩解或臨床反應(yīng)的患者繼續(xù)維持治療試驗(yàn)，重新隨機(jī)分為托法替尼治療組(5 mg/次或10 mg/次，2次/d)及安慰劑組，持續(xù)26周，治療組與安慰劑組患者達(dá)到緩解或臨床反應(yīng)的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明托法替尼治療CD無明顯療效，可能與CD和UC之間存在藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異及安慰劑應(yīng)答率過高有關(guān)。

托法替尼在CD治療中最常見的AEs為頭痛、惡心、腹痛和關(guān)節(jié)痛，感染(鼻咽炎、尿路感染)較少發(fā)生[34]。在UC患者最常見的AEs是UC加重、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、頭痛，治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[33]。與安慰劑組相比，治療組患者的血清總膽固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白增加更明顯，其機(jī)制尚未明確，因此，建議患者在使用托法替尼期間監(jiān)測脂質(zhì)譜等指標(biāo)。在OCTAVE維持治療中，10 mg治療組帶狀皰疹感染病例高達(dá)5.1%，在IBD患者中，帶狀皰疹感染并不嚴(yán)重，所以不需要停藥[33-34]，實(shí)際應(yīng)用中仍需全面評(píng)估其臨床適用性。

現(xiàn)FDA及EMA將托法替尼批準(zhǔn)用于中-重度UC患者，其是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于IBD的口服JAK/STAT抑制劑。FDA建議誘導(dǎo)治療為口服托法替尼(10 mg/次，2次/d)持續(xù)8周，對(duì)于反應(yīng)較差的患者，可將誘導(dǎo)治療時(shí)間延長至16周。維持治療是服用托法替尼5 mg或10 mg,2次/d，且FDA建議不要將托法替尼與生物療法或免疫抑制劑(如環(huán)孢素和硫唑嘌呤)聯(lián)合使用[1,35]。

3.2 FilgotinibFilgotinib是JAK1的高度選擇性抑制劑。Filgotinib已初步被證明對(duì)CD有效，并可能對(duì)以前抗TNF藥物治療的患者特別有用。在Ⅱ期FITZROY試驗(yàn)[36]中，174例中-重度CD患者隨機(jī)分為口服Filgotinib(200 mg/次，1次/d)治療組和安慰劑組，持續(xù)10周。第10周治療組臨床緩解率明顯高于安慰劑組(47%vs23%，P=0.0077)。治療組的生物標(biāo)志物、內(nèi)鏡下和組織學(xué)上也有較大程度的改善。

該試驗(yàn)中治療組和安慰劑組的SAEs和嚴(yán)重感染比較少見且類似，但在治療組中，因AEs而停藥的比例較高(18%vs9%)。本試驗(yàn)觀察到的感染主要包括鼻咽炎、口腔念珠菌病和尿路感染。目前正在進(jìn)行Ⅲ期試驗(yàn)評(píng)估Filgotinib在CD患者中的有效性和安全性。

3.3 UpadacitinibUpadacitinib是一種選擇性JAK1抑制劑。在Ⅱ期U-ACHIEVE試驗(yàn)[37]中，250例中-重度UC患者隨機(jī)分為口服Upadacitinib(7.5 mg/次、15 mg/次、30 mg/次、45 mg/次，1次/d)治療組及安慰劑組，第8周30 mg及45 mg治療組與安慰劑組比較，內(nèi)鏡改善、內(nèi)鏡緩解、組織學(xué)改善、組織學(xué)緩解的患者比例顯著升高(P<0.05)。在Ⅱ期CELEST試驗(yàn)[38]中，將220例中-重度CD患者隨機(jī)分為治療組(3、6、12、24 mg bid；24 mg qd)及安慰劑組，誘導(dǎo)治療16周。第16周后患者進(jìn)行維持治療36周。第16周6 mg bid治療組的臨床緩解率高于安慰劑組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(27%vs11%，P<0.1)，6 mg及24 mg bid治療組的臨床反應(yīng)顯著高于安慰劑組(P<0.05)，24 mg治療組的內(nèi)鏡緩解率明顯高于安慰劑組(P<0.05)。在維持治療期間，患者在臨床和內(nèi)鏡結(jié)果方面持續(xù)改善。

Upadacitinib治療UC引起的不良反應(yīng)并不多見(<5%)，常見不良反應(yīng)為淋巴細(xì)胞減少、肝功能異常和肌酸激酶升高。在CELEST試驗(yàn)中，與安慰劑組(5%)相比，治療組發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)比率更高(15%)。目前關(guān)于Upadacitinib治療UC及CD的Ⅲ期試驗(yàn)正在招募中。

4 S1P受體調(diào)節(jié)劑

Ozanimod是一種口服小分子藥物，具有1-磷酸鞘氨醇1和5(S1P1和S1P5)受體的激動(dòng)劑活性。S1P受體由5個(gè)亞型組成，在細(xì)胞增殖和遷移、細(xì)胞間通訊、維持血管張力和其他心血管作用中發(fā)揮重要作用。S1P1受體存在于淋巴細(xì)胞表面，在淋巴細(xì)胞從二級(jí)淋巴器官向血液和組織的遷移過程中起著至關(guān)重要的作用。作為S1P1和S1P5受體的激動(dòng)劑，Ozanimod誘導(dǎo)受體內(nèi)化和降解，從而阻止淋巴細(xì)胞沿著趨化梯度從淋巴器官向循環(huán)和腸道遷移[39]。

在Ⅱ期試驗(yàn)[40]中，197例中-重度UC患者被隨機(jī)分為每日口服Ozanimod(0.5 mg或1 mg)治療組和安慰劑組，持續(xù)32周。第8周1 mg治療組的臨床緩解率明顯高于安慰劑組(16%vs6%，P=0.048)，第8周兩組治療組的臨床反應(yīng)率和黏膜愈合率均高于安慰劑組。第32周1 mg組患者的臨床緩解率、臨床反應(yīng)率、黏膜愈合和組織學(xué)緩解率均顯著高于安慰劑組。一項(xiàng)Ozanimod治療UC的Ⅲ期研究正在進(jìn)行中。

Ozanimod治療UC引起的不良反應(yīng)較少[40]，治療組和安慰劑組中不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的不良反應(yīng)包括UC加重、貧血、頭痛和肝酶升高。因Ⅱ期試驗(yàn)的樣本量少及持續(xù)時(shí)間短，不足以有效評(píng)估Ozanimod長期安全性結(jié)果，故仍需進(jìn)一步試驗(yàn)研究其有效性及安全性。

5 干細(xì)胞治療肛瘺

肛瘺是CD的常見并發(fā)癥，因其對(duì)治療反應(yīng)差而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，目前的生物治療僅在不到1/4的患者中產(chǎn)生長久的瘺管閉合，外科手術(shù)也限制了其長期瘺管閉合的可能性，而且還會(huì)帶來額外的失禁風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找新型治療肛瘺的方法十分重要。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)局部注射治療已被發(fā)現(xiàn)可有效治療肛瘺。MSCs在瘺管愈合中的作用機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為由于其具有免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)生長的作用，最終導(dǎo)致炎癥的減少和愈合[41-42]。歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Cx601(由異基因擴(kuò)增的脂肪干細(xì)胞組成)治療以前對(duì)生物治療反應(yīng)不佳的合并復(fù)雜性肛瘺的CD患者[43]。

Panés等[44-45]在Ⅲ期試驗(yàn)中評(píng)估了Cx601對(duì)合并復(fù)雜性肛瘺CD患者的療效，將212例患者隨機(jī)分為治療組(接受1次局部注射1.2億個(gè)Cx601細(xì)胞)及對(duì)照組，根據(jù)臨床和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，第24周治療組的聯(lián)合緩解率高于對(duì)照組(51.5%vs35.6%，P=0.021)，且在52周時(shí)，治療組的聯(lián)合緩解率和臨床緩解率均顯著高于對(duì)照組。目前多中心第3階段研究正在招聘合并復(fù)雜CD患者評(píng)估Cx601的療效和安全性。

Ⅲ期試驗(yàn)中Cx601耐受性良好，治療組及對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最常見的不良反應(yīng)包括肛周膿腫和瘺管、肛門痛、腹瀉和鼻咽炎。但MSCs的安全性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，雖然抗TNF生物制劑在多方面改善了IBD患者的預(yù)后，但仍有一部分患者對(duì)這類藥物無反應(yīng)或不耐受，因此,需要安全有效的替代藥物來治療IBD。由于那他珠單抗會(huì)導(dǎo)致PML風(fēng)險(xiǎn)的增加，故其臨床使用受到明顯限制。維多珠單抗因其腸道特異性而安全性較高，可用于傳統(tǒng)治療失敗的UC和CD治療。對(duì)于抗TNF藥物治療失敗的中-重度CD，可考慮使用優(yōu)特克單抗。對(duì)于常規(guī)藥物治療失敗的中-重度UC，無論既往是否服用過抗TNF藥物，均可考慮使用托法替尼，但托法替尼會(huì)增加帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)，故仍需要全面評(píng)估其臨床適用性及安全性。Etrolizumab、AJM300、PF-00547659、Abrilumab、Ozanimod可用于治療UC，但仍需大樣本試驗(yàn)及長期隨訪數(shù)據(jù)評(píng)估其安全性。Risankizumab 600 mg治療量及MEDI2070對(duì)于CD可能有效，但需更全面評(píng)估其有效性。Upadacitinib在初步治療UC及CD試驗(yàn)中療效顯著，需完善后期試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其有效性。Filgotinib初步被證明對(duì)中-重度CD患者有效，但因AEs停藥比例高，因此，完善第三階段研究驗(yàn)證其安全性及有效性十分必要。對(duì)于合并復(fù)雜性肛瘺的CD患者，可考慮干細(xì)胞局部注射治療。目前有更多生物制劑正在研發(fā)中，隨著研究的深入，IBD治療的前景十分廣闊。