姚旭東 戴 武 曹永紅

隨著人民生活水平的逐步提高，我國(guó)的疾病譜發(fā)生了巨大轉(zhuǎn)變，包含糖尿病在內(nèi)的慢性非傳染性疾病已成為主要的社會(huì)公共衛(wèi)生難題。我國(guó)2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率為10.9%[1]，且呈逐年遞增的趨向。T2DM是在不同因素共同作用下引起的一組以糖代謝紊亂為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，其發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗伴胰島素分泌相對(duì)不足。糖尿病患者相比于非糖尿病患者更容易發(fā)生骨質(zhì)疏松(osteoporosis,OP)，這一點(diǎn)已經(jīng)基本上得到了臨床專家的普遍認(rèn)可，其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)對(duì)骨密度的影響已經(jīng)得到了充分的證明，研究[2]發(fā)現(xiàn)，T1DM患者骨量減少和OP患病率可達(dá)48%～72%。目前關(guān)于T2DM患者骨密度變化的研究結(jié)果不完全一致，謝洋等[3]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者腰髖部骨密度降低，另外也有研究[4]顯示T2DM患者骨密度水平增加，但Wang等[5]研究發(fā)現(xiàn)T2DM伴發(fā)的高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致OP的危險(xiǎn)因素。T2DM合并OP是指T2DM并發(fā)骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的一種全身性代謝性骨病，易致骨折且致殘率高。持續(xù)性高血糖和波動(dòng)性高血糖同樣作為一種慢性高血糖的兩種狀態(tài)，均可加重糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。目前認(rèn)為持續(xù)性高血糖和波動(dòng)性高血糖會(huì)通過(guò)影響T2DM患者的骨代謝，增加T2DM患者發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)。本文從持續(xù)性、波動(dòng)性高血糖方面對(duì)T2DM性骨代謝的影響做以下綜述，從而最大程度的減小T2DM合并OP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

1 持續(xù)性高血糖對(duì)T2DM性O(shè)P的影響

T2DM引發(fā)OP的機(jī)制至今尚未完全闡明，可能的機(jī)制包括高血糖造成的滲透性利尿、糖尿病伴發(fā)的胰島β細(xì)胞功能障礙以及高血糖對(duì)骨代謝標(biāo)志物水平的影響等。

1.1 持續(xù)性高血糖造成滲透性利尿?qū)谴x的影響 高血糖可以通過(guò)多種方式直接影響骨骼健康。高血糖可引起滲透性利尿，增加尿鈣排泄，進(jìn)而影響甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)和維生素D軸，導(dǎo)致低鈣血癥，促進(jìn)PTH分泌，同時(shí)造成維生素D代謝異常，從而使骨吸收增加。

1.2 持續(xù)性高血糖狀態(tài)下胰島素缺乏對(duì)骨代謝的影響 研究[6]顯示，胰島素可以通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，使得骨髓間充質(zhì)多能干細(xì)胞(bone marrow derived stroma cell,BMSC)向成骨細(xì)胞的分化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]也已證實(shí)，通過(guò)向機(jī)體內(nèi)注射補(bǔ)充胰島素可有效增加成骨細(xì)胞的數(shù)量。此外，胰島素還具有抑制腺甘酸環(huán)化酶的作用。腺苷酸環(huán)化酶可促進(jìn)生成環(huán)磷酸腺苷，使蛋白質(zhì)分解增加，從而導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)。隨著T2DM患者病情的進(jìn)展，當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)性高血糖狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)胰島素水平缺乏愈發(fā)明顯，由此造成骨形成降低，骨吸收增強(qiáng)，最終引發(fā)OP。

1.3 持續(xù)性高血糖狀態(tài)對(duì)骨代謝標(biāo)志物的影響 在T2DM人群中，患者的骨密度情況有時(shí)無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，這時(shí)研究人員可以通過(guò)觀察骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物如骨鈣素(osteocalcin,OC)、總I型前膠原氨基酸前肽(procollagen type 1 amino-terminal propetide,PINP)、β膠原降解產(chǎn)物(β cross linked C-telopetideof type1collagen,β-CTX)以及抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate-resistant acid phosphatase 5b,TRAP-5b)等來(lái)判斷患者的骨代謝狀況。OC與PINP是骨形成的標(biāo)志物，β-CTX和TRAP-5b是骨吸收的標(biāo)志物。研究[4]發(fā)現(xiàn)T2DM患者的骨密度有所增加。但與非糖尿病患者相比，T2DM患者的OC與β-CTX水平明顯降低，表明T2DM患者不僅存在骨形成降低，同時(shí)存在骨吸收降低，從而造成患者骨質(zhì)流失速度減緩，這可能是T2DM患者骨密度增高的重要原因之一。Farr等[8]研究發(fā)現(xiàn)類似的骨代謝標(biāo)志物變化，但T2DM患者的骨微結(jié)構(gòu)和骨密度與對(duì)照組無(wú)顯著差異。另外還有一些不一致的研究結(jié)果,如Shu等[9]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的OC與PINP水平雖然明顯降低，而β-CTX水平卻無(wú)明顯變化，這在最近的一項(xiàng)研究[5]中又得到了證實(shí)。通過(guò)對(duì)66例T2DM患者的血清OC、羧化不全OC及糖代謝各項(xiàng)指標(biāo)的檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，OC是糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1C)的獨(dú)立相關(guān)因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關(guān)[10]。此外，在1項(xiàng)薈萃分析中也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，糖尿病患者的OC與β-CTX水平降低[11]。故綜合目前眾多研究，T2DM患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的主要風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源于持續(xù)性高血糖造成的骨形成減低，而非骨吸收指標(biāo)的變化。

1.4 持續(xù)性高血糖對(duì)成骨細(xì)胞的影響 體外研究[12]發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖能夠改變成骨細(xì)胞的生物礦化過(guò)程，并增強(qiáng)礦化作用，增加核因子Kβ受體活化因子配體(receptor activator for nuclear factor-kβ,RANKL)、骨唾液蛋白以及轉(zhuǎn)錄受體Runx2、3者mRNA表達(dá)，降低骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)mRNA表達(dá)，從而降低礦物質(zhì)量。同時(shí)，在不同濃度的血糖水平下，會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞的活性產(chǎn)生不同的影響。隨著血糖水平的升高，其對(duì)MG63成骨細(xì)胞的增殖呈先促進(jìn)后抑制的作用[13]。當(dāng)葡萄糖濃度從11.1 mmol/L升高至33.3 mmol/L時(shí)，其誘導(dǎo)小鼠MC3T3-E1成骨細(xì)胞凋亡的作用越明顯,且隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，MC3T3-E1成骨細(xì)胞凋亡也顯著增加[14]。高濃度的葡萄糖不但會(huì)加快成骨細(xì)胞的凋亡，也會(huì)減低成骨細(xì)胞的成熟。李裕明等[15]經(jīng)過(guò)對(duì)來(lái)源于大鼠下肢長(zhǎng)骨當(dāng)中分離的BMSC給以濃度有差別的葡萄糖和胰島素誘導(dǎo)分化過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)葡萄糖濃度上升時(shí)，成骨細(xì)胞標(biāo)記物OC、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)及成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2 mRNA表達(dá)均下降，成骨細(xì)胞分化逐步下降，表明葡萄糖呈劑量依賴性地阻礙BMSC向成骨細(xì)胞分化。故當(dāng)人體長(zhǎng)期處于高血糖的環(huán)境下，成骨細(xì)胞的凋亡不斷加速，最終將導(dǎo)致OP的發(fā)生。

1.5 持續(xù)性高血糖對(duì)破骨細(xì)胞的影響 高血糖不但會(huì)對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生影響，也會(huì)對(duì)破骨細(xì)胞的生理作用產(chǎn)生一定的影響。動(dòng)物研究[16]發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠破骨細(xì)胞的數(shù)量明顯增加，同時(shí)調(diào)節(jié)該細(xì)胞增殖、分化的相關(guān)介質(zhì)，如RANKL、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)-A及巨噬細(xì)胞集落刺激因子等表達(dá)水平也呈顯著上升。高血糖可通過(guò)糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycationend products,AGEs)促使骨吸收因子TNF-α、白介素-6(interleukin-6,IL-6)的合成與分泌，加強(qiáng)破骨細(xì)胞的活性，從而增進(jìn)骨吸收[17]。另有研究[18]發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠顱骨愈合的速度與完整性明顯低于非糖尿病小鼠，僅為非糖尿病小鼠的40%，與此同時(shí)如果在實(shí)驗(yàn)中以AGEs對(duì)非糖尿病小鼠進(jìn)行預(yù)處理，其顱骨愈合的速度與完整性相較于未處理者明顯降低，提示AGEs介入了骨重建進(jìn)程，具有減少骨形成、增加骨吸收的作用。

2 波動(dòng)性高血糖對(duì)T2DM性O(shè)P的影響

波動(dòng)性高血糖指血漿中葡萄糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，通常與糖尿病患者胰島功能受損以及不規(guī)律的飲食運(yùn)動(dòng)或不恰當(dāng)?shù)慕堤撬幬镏委熡嘘P(guān)?，F(xiàn)階段有關(guān)血糖波動(dòng)與T2DM患者OP的關(guān)聯(lián)性研究還較少，其可能的機(jī)制包括氧化應(yīng)激的增強(qiáng)、血糖波動(dòng)造成骨密度和骨代謝標(biāo)志物的變化等。

2.1 波動(dòng)性高血糖對(duì)氧化應(yīng)激的影響 目前普遍認(rèn)為血糖波動(dòng)可直接激活氧化應(yīng)激。研究[19]顯示，與穩(wěn)定的持續(xù)性高葡萄糖水平相比，當(dāng)血漿葡萄糖濃度發(fā)生波動(dòng)時(shí)，對(duì)內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激產(chǎn)生的影響更大。體外研究[20-21]發(fā)現(xiàn)，若將內(nèi)皮細(xì)胞暴露于間歇性高血糖狀態(tài)下可以通過(guò)激活蛋白激酶途徑來(lái)刺激活性氧簇的過(guò)度產(chǎn)生，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，最終影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活化、分化。此外，在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，氧化自由基的增多也已被證實(shí)對(duì)體外破骨細(xì)胞生成和骨吸收有影響[22]。由此可見，血糖水平的波動(dòng)將促使骨形成與骨吸收之間的平衡被打破，導(dǎo)致骨質(zhì)量的降低，從而引發(fā)OP。

2.2 波動(dòng)性高血糖對(duì)骨質(zhì)量和骨密度的影響 杜凌超等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相比較穩(wěn)定性高血糖組，波動(dòng)性高血糖更能促進(jìn)糖尿病大鼠的骨吸收，且骨生成的抑制作用更強(qiáng)。經(jīng)過(guò)骨組織切片顯示，波動(dòng)性高血糖組大鼠的骨小梁微結(jié)構(gòu)變化明顯大于穩(wěn)定性高血糖組，同時(shí)骨形成率更低，而單位骨小梁面積上的破骨細(xì)胞數(shù)量明顯增多。表明相對(duì)于穩(wěn)定性高血糖，波動(dòng)性高血糖表現(xiàn)出對(duì)骨質(zhì)疏松更劇烈的影響。臺(tái)灣學(xué)者[24]將空腹血糖變異系數(shù)(fasting plasma glucose-coefficient of variation,FPG-CV)作為老年T2DM患者髖部骨折的預(yù)測(cè)指標(biāo)，該研究通過(guò)對(duì)26 501例老年T2DM人群進(jìn)行回顧性分析，從而證明了FPG-CV與髖部骨折存在時(shí)間相關(guān)性，同時(shí)也證明了維持血糖水平的穩(wěn)定對(duì)T2DM患者骨折預(yù)防的重要性。

2.3 波動(dòng)性高血糖對(duì)骨代謝標(biāo)志物的影響 李東霞等[25]研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)大的實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組相比，ALP和PTH水平較對(duì)照組明顯上升，25(OH)D水平較對(duì)照組明顯降低，表明波動(dòng)性高血糖會(huì)引起骨吸收增強(qiáng)、骨形成減弱。還有研究[26]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者與T1DM患者相比較，骨吸收指標(biāo)(β-CTX)和骨形成指標(biāo)(P1NP、OC)都存在不同程度的降低，而且T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)受當(dāng)前葡萄糖水平的影響，這種葡萄糖依賴性的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)波動(dòng)可能對(duì)糖尿病患者的骨健康產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，在測(cè)量糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)時(shí)，需要考慮到血糖波動(dòng)的情況，而不僅僅是HbA1C。這也許可以解釋為什么一些研究沒有發(fā)現(xiàn)骨密度和HbA1C之間的聯(lián)系。

綜上所述，T2DM患者伴隨的高血糖狀態(tài)，無(wú)論是持續(xù)性高血糖還是波動(dòng)性高血糖都可能引起骨代謝標(biāo)志物及骨密度的改變，導(dǎo)致OP的發(fā)生。但關(guān)于持續(xù)性高血糖和波動(dòng)性高血糖對(duì)糖尿病患者骨代謝影響的具體機(jī)制和相關(guān)分子通路仍不明確，未來(lái)仍需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究去探索，從而進(jìn)一步闡明其對(duì)骨代謝的影響和可能的作用機(jī)制。目前動(dòng)物研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)性高血糖較持續(xù)性高血糖更易導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生。因此，臨床上治療控制高血糖時(shí)，更應(yīng)關(guān)注血糖波動(dòng)，應(yīng)注重平穩(wěn)降糖，在強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)的同時(shí)，保持均衡膳食，從而最大程度上降低T2DM患者發(fā)生OP的風(fēng)險(xiǎn)，以提高患者的生活質(zhì)量。