羅文平，李小玉，葉 明，劉曉林

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 蚌埠 233004)

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見于中老年的慢性、進行性、致殘性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，其臨床特征除運動遲緩、肌強直、靜止性震顫及姿勢步態(tài)障礙運動癥狀外，還常伴嗅覺減退、便秘、抑郁、睡眠障礙及認知功能障礙等非運動癥狀[2]。隨著疾病的進展，約50%的帕金森病患者在確診10年內(nèi)發(fā)展為帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia，PDD)，這一比例20年后可增加到83%[3-5]，這嚴重影響患者及其家庭的生活質(zhì)量。目前，臨床上主要使用膽堿酯酶抑制劑或美金剛等來改善帕金森病癡呆癥狀，雖有一定療效，但效果并不十分理想。丁苯酞(L-3-n-butylphthalide，NBP，商品名：恩必普)是我國自主研制而成的Ⅰ類新藥，具有重建微循環(huán)、保護線粒體、抑制氧化應激、炎癥反應和神經(jīng)元凋亡等多重功能[6]。丁苯酞能有效改善認知功能，被認為是治療阿爾茨海默病的潛在藥物[7]，近年來也被用于改善帕金森病的認知障礙，多項隨機對照試驗已經(jīng)實施，但均是單中心小樣本量的研究，其結果未得到系統(tǒng)評價的證實。本研究采用系統(tǒng)評價的方法，旨在對丁苯酞軟膠囊治療PDD的療效及安全性進行評價，為其臨床合理應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究類型 RCT，無論是否采用盲法，語種限制為中文、英文。(2)研究對象 根據(jù)國際運動障礙學會(MDS)制定的PDD臨床診斷標準或中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會PDD診斷標準診斷為PDD的患者[8-9]。(3)干預措施 對照組給予常規(guī)治療或其他藥物治療，如美金剛、多奈哌齊、左旋多巴等；治療組在對照組干預措施的基礎上給予丁苯酞軟膠囊治療，劑量不限，療程不少于8周。(4)結局指標 主要結局指標：認知功能情況：通過簡易精神狀態(tài)評價量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評價。次要結局指標：(1)總有效率(以認知功能改善或MMSE量表分數(shù)增加為有效，其余為無效)；(2)日常生活能力情況：通過日常生活能力量表(ADL)評價；(3)帕金森病評定量表(UPDRS)；(4)安全性指標：不良反應發(fā)生率。

1.1.2 排除標準 (1)不包含上述結局指標、無法準確提取數(shù)據(jù)的文獻；(2)對重復發(fā)表的研究，選擇報告最全面數(shù)據(jù)的研究。

1.2 資料來源計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、Wed of Science和The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中關于丁苯酞軟膠囊治療PPD的隨機對照試驗，檢索時限為2002年1月1日至2020年4月30日。

1.3 文獻檢索中文檢索詞包括：丁苯酞、丁基苯酞、恩必普、帕金森病、帕金森病癡呆；英文檢索詞包括：butylphthalide、Parkinson disease、Parkinson disease dementia。采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文數(shù)據(jù)庫以CNKI為例，其檢索策略為：(丁苯酞OR丁基苯酞OR恩必普)AND(帕金森病OR帕金森病癡呆)；英文數(shù)據(jù)庫以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，其檢索策略如下：

1.4 文獻篩選和資料提取由2名研究者(羅文平和李小玉)根據(jù)納入及排除標準獨立進行篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或由第三方協(xié)助判斷，對缺乏資料的文獻，盡量與文獻作者取得聯(lián)系予以補充。資料提取內(nèi)容包括納入研究的第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、對照措施、療程以及所關注的結局指標和結果測量數(shù)據(jù)等。

1.5 文獻質(zhì)量評價納入文獻的質(zhì)量評價采用改良Jadad量表的進行，包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出4項內(nèi)容。合計總分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。由2名研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價，如遇分歧，則討論解決或由第三方協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計分析采用Rev Man 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)及其95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)表示，連續(xù)型變量采用標準均數(shù)差(standard mean deviation，SMD)及其95%CI表示。采用Cochrane’s Q檢驗和I2進行異質(zhì)性檢驗，若I2≤50%且P>0.10時，可認為研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應模型進行Meta分析，若I2>50%且P≤0.10時，可認為研究間具有異質(zhì)性[10]，對其異質(zhì)性來源進行分析，并對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析；如無異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果以森林圖形式呈現(xiàn)。繪制漏斗圖定性評估發(fā)表偏倚，漏斗圖不對稱提示存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果初檢獲得相關文獻277篇，剔除重復文獻161篇，通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關的文獻100篇，對余下16篇文獻閱讀全文進一步篩選，最終納入12個RCT[11-22]。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與文獻質(zhì)量評價結果納入12個RCT，共989例PDD患者，其中治療組494例，對照組495例。納入研究的樣本量從61到94不等。有8項研究治療組在對照組基礎上聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊200 mg，3次/d，另外4項研究聯(lián)合使用丁苯酞軟膠囊200 mg，2次/d，療程8周到6個月不等。表1總結了納入研究的詳細特征。文獻質(zhì)量評價采用改良Jadad量表進行評價，6項研究得分3分，其余6項研究得分2分，均為低質(zhì)量研究。見表1。

表1 納入研究的基本特征

表1續(xù)表

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MMSE評分 共8項研究[11-13,15,18-21]報道了MMSE評分，包括654例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=61%，P=0.01)，組間可見較大異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，治療組提高PDD患者的MMSE評分更顯著，且差異有統(tǒng)計學意義[SMD=0.87，95%CI(0.61，1.14)，P<0.001]。見圖2。

圖2 兩組治療后MMSE評分比較的Meta分析

2.3.2 MoCA評分 共6項研究[13,15-16,19-21]報道了MoCA評分，包括497例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=0%，P=0.51)，組間未見明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，治療組提高PDD患者的MoCA評分更顯著，且差異有統(tǒng)計學意義[SMD=0.89，95%CI(0.71，1.08)，P<0.001]。見圖3。

圖3 兩組治療后MoCA評分比較的Meta分析

2.3.3 總有效率 共7項研究[12,15-16,19-22]報道了總有效率，包括571例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=0%，P=0.89)，組間未見明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，治療組的總有效率更高，且差異有統(tǒng)計學意義[RR=1.25，95%CI(1.16，1.34)，P<0.001]。見圖4。

圖4 兩組治療后總有效率比較的Meta分析

2.3.4 ADL評分 共7項研究[11,14,16-17,19,21-22]報道了ADL評分，包括553例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=87%，P<0.001)，組間可見顯著異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，治療組提高ADL評分更顯著，且差異有統(tǒng)計學意義[SMD=1.82，95%CI(1.27，2.38)，P<0.001]。見圖5。

圖5 兩組治療后ADL評分比較的Meta分析

2.3.5 UPDRS評分 共6項研究[12-14,17,19,21]報道了UPDRS評分，包括507例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=26%，P=0.24)，組間未見明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析。Meta分析結果顯示：與對照組相比，治療組提高ADL評分更顯著，且差異有統(tǒng)計學意義[SMD=-3.05，95%CI(-3.31，-2.79)，P<0.0001]。見圖6。

圖6 兩組治療后UPDRS評分比較的Meta分析

2.3.6 不良反應發(fā)生率 共2項研究[13,20]報道了不良反應發(fā)生率，包括155例患者。異質(zhì)性檢驗結果(I2=0%，P=0.95)，組間未見明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.57，95%CI(0.54，4.54)，P=0.41]。見圖7。

圖7 兩組不良反應發(fā)生率比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析基于觀察指標繪制漏斗圖，發(fā)現(xiàn)散點基本對稱分布于漏斗圖兩側(圖8a～8f)，提示無明顯發(fā)表偏倚。對敏感性分析，采用逐一剔除研究的方法，對余下數(shù)據(jù)進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)結果與未剔除前基本一致，提示結果相對穩(wěn)定。

圖8a MMSE評分的漏斗圖

圖8b MoCA評分的漏斗圖

圖8c 總有效率的漏斗圖圖

圖8d ADL評分的漏斗圖

圖8e UPDRS評分的漏斗圖

圖8f 不良反應發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

帕金森病的發(fā)病機制包括黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性丟失[23]，涉及突觸傳遞、氧化應激、線粒體代謝、溶酶體自噬、神經(jīng)炎癥等過程[24]。PDD是帕金森病常見的非運動癥狀之一，對其進行有效的干預有助于提高患者的生活質(zhì)量。丁苯酞是我國研制的一種新藥，于2002年被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準用于缺血性腦卒中的治療，一直被報道能改善腦卒中后的神經(jīng)功能，具有良好的安全性和耐受性[25]。近年來多項基于帕金森病動物模型的研究證實丁苯酞具有減輕炎癥反應、減少氧化應激、保護線粒體等作用[26-27]，這與帕金森病的主要病理途徑相吻合，提供了其用于帕金森病治療的證據(jù)。查閱相關文獻后，發(fā)現(xiàn)從2002年開始，為了評價丁苯酞治療PDD的療效和安全性，已經(jīng)進行了多項隨機對照試驗，但都是單中心小樣本量的研究，證據(jù)強度不高。故本研究對2002年1月1日至2020年4月30日間發(fā)表相關研究進行系統(tǒng)評價，為臨床使用丁苯酞軟膠囊治療PDD提供依據(jù)。

本研究納入MMSE和MoCA兩項指標評估丁苯酞軟膠囊對PDD患者的認知功能情況。MMSE評分最常用的認知功能障礙篩查工具之一[28]，包括定向力、記憶力、注意力、計算能力、語言能力和視空間認知能力6個方面，總分30分，分值越高，表示認知功能越好。本研究結果顯示丁苯酞軟膠囊能顯著提高PDD患者MMSE評分，但Meta分析結果顯示較大的異質(zhì)性，由于納入研究較少，未進一步進行亞組分析，但我們發(fā)現(xiàn)應小衛(wèi)等[15]研究中納入的PDD患者MMSE整體分數(shù)較低，認知功能普遍偏低，可能存在臨床異質(zhì)性。MoCA評分內(nèi)容包括空間能力、執(zhí)行能力、延遲回憶等8個認知域，總分30分，分值越高，代表認知功能越好。Hoops等[29]研究顯示，MoCA評分用于評估PDD患者認知情況可能比MMSE評分更加可靠。本研究結果發(fā)現(xiàn)，治療組的MoCA評分較對照組顯著提高，丁苯酞軟膠囊能有效改善PDD患者認知功能。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊在提高總有效率、改善帕金森病癥狀及日常生活能力方面優(yōu)于對照組。在安全性方面，治療組與對照組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。

已有多項研究表明丁苯酞可以改善認知功能[30-32]。丁苯酞能通過減少氧化應激，抑制神經(jīng)元凋亡和炎癥反應，改善突觸功能，提高糖尿病小鼠的記憶和學習能力[33-34]。此外，丁苯酞通過抑制小膠質(zhì)細胞的活化及其介導的神經(jīng)炎癥[35]，減少氧化應激[36]，發(fā)揮保護多巴胺能神經(jīng)元的作用，從而改善帕金森病癥狀。最近，Zhou等[37]的研究發(fā)現(xiàn)丁苯酞能有效改善帕金森病患者的睡眠質(zhì)量及運動遲緩、肌強直等癥狀。這些研究的結論有助于解釋本研究的分析結果。

本研究尚有一些不足之處。(1)在PubMed、EMbase等數(shù)據(jù)庫未發(fā)現(xiàn)丁苯酞軟膠囊治療PDD的相關英文文獻，研究對象僅涉及中國人群，可能具有地域、人種等局限性。(2)納入的研究數(shù)量有限，每項研究的樣本量較小，這可能影響研究外部的真實性。(3)納入的文獻均是低質(zhì)量研究，大多數(shù)研究有選擇偏倚，未描述盲法情況，未提及退出與失訪情況，這會影響本研究的分析結果，故需要進一步納入較高質(zhì)量的文獻，增加分析結果的可信度。(4)未對灰色文獻進行檢索，可能導致潛在的發(fā)表偏倚。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊治療PDD患者具有改善認知功能、提高總有效率、改善帕金森癥狀及日常生活能力的積極作用，同時未觀察到明顯的不良反應。本研究結果可能會受到納入文獻質(zhì)量不高，納入受試者較少的影響，上述結論仍需更多高質(zhì)量多中心的隨機對照試驗加以驗證。此外，對不同年齡、性別、種族的PDD患者，丁苯酞軟膠囊的治療效果仍不清楚，丁苯酞軟膠囊的使用劑量、服藥頻次和療程與其療效的關系仍不清楚，這可作為未來研究的方向。