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干擾素調(diào)節(jié)因子7(IRF7)與系統(tǒng)性硬化癥關(guān)系研究進(jìn)展

2020-12-24 08:32:18閉雄杰
中國(guó)免疫學(xué)雜志 2020年21期
關(guān)鍵詞:單核信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域

閉雄杰

(廣西科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院,柳州 545002)

系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)是一種以血管病變、皮膚和內(nèi)臟纖維化、免疫調(diào)節(jié)紊亂為特征的慢性、多系統(tǒng)自身免疫性疾病[1,2]。目前,SSc的病因尚不清楚,尚無有效的治療方案。近年來,相關(guān)研究結(jié)果表明,Ⅰ型干擾素(IFN)在SSc纖維化的發(fā)病中起著重要作用,但是其誘導(dǎo)的下游分子如何參與SSc病理生理的確切機(jī)制尚不清楚。最近研究發(fā)現(xiàn),IRF7被認(rèn)為是Ⅰ型IFN的最主要調(diào)節(jié)因子,其過度激活可能參與SSc纖維化的發(fā)病機(jī)制,現(xiàn)就有關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 IRF7基因結(jié)構(gòu)

IRF7,被稱為淋巴特異性因子。人IRF7基因位于11p15.5染色體上,有4種剪接體,分別是IRF7A、-B、-C和-H,不同的剪接體表現(xiàn)某一個(gè)結(jié)構(gòu)域的缺失(圖1),通過隨機(jī)基因敲除的方法確定IRF7識(shí)別的序列為5′-GAAA/TNC/TGAAANT/C-3′。IRF7的氨基端含有一個(gè)由115個(gè)氨基酸組成的可與DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域(DNA binding domain,DBD),其中DBD能特異性結(jié)合IFN于ISRE,DBD確定為1~149位氨基酸,緊鄰DBD結(jié)構(gòu)域的是CAD(constitutive activation domain),即活化結(jié)構(gòu)域,確定為150~246位氨基酸。SRD(signal response domain)位于278~305位氨基酸,稱為病毒功能結(jié)構(gòu)域,增加病毒誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性。ID位于372~467位氨基酸稱為抑制結(jié)構(gòu)域,主要抑制反式激活作用。C末端為VAD(virus activated domain),是副誘導(dǎo)區(qū)域,同時(shí)這個(gè)區(qū)域也是IRF7 的磷酸化位點(diǎn)所在區(qū)域。上述區(qū)域是根據(jù)其誘導(dǎo)IFN過程中的作用進(jìn)行的劃分[3]。

圖1 IRF7的4種剪接體示意圖[3]Fig.1 Four splicing variants of IRF7[3]Note:Four splicing variants of IRF7 have been identified,named IRF-7A,IRF-7B,IRF-7C,and IRF-7H.DBD is localized in the N-terminal region of IRF7.C-terminal region of IRF-7 contains multiple domains,including constitutive activation domain (CAD),virus-activated domain(VAD),inhibitory domain (ID),and signal response domain (SRD).

IRF7受Ⅰ型IFN的調(diào)控,也受TLR3、TLR4、TLR7/9的調(diào)控[4]。激活的IRF7可導(dǎo)致大量Ⅰ型IFN 的分泌。據(jù)研究報(bào)道,已經(jīng)確定IRF7基因有幾個(gè)易感位點(diǎn)與自身免疫性疾病相關(guān),其中位點(diǎn)rs1131665與SSc密切有關(guān)[5,6]。

2 IRF7的激活

Ⅰ型IFN、TNF-α、IL-1β和病毒感染均可誘導(dǎo)IRF7在脾臟、胸腺和外周血淋巴細(xì)胞的B細(xì)胞漿、漿細(xì)胞樹突狀細(xì)胞(pDCs)和單核細(xì)胞中持續(xù)表達(dá)。未活化的IRF7存在于細(xì)胞質(zhì)中。在病毒感染的早期,病原體與識(shí)別受體(PRRs)結(jié)合,激發(fā)TLR9/7誘導(dǎo)IRF7磷酸化;IRF7磷酸化后與磷酸化的IRF3(受TLR3、TLR4誘導(dǎo))進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi),與其他協(xié)同激活因子(如P300結(jié)合蛋白)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物;該轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與IFN-α和IFN-β啟動(dòng)子中的病毒應(yīng)答物質(zhì)(VRES)結(jié)合誘導(dǎo)產(chǎn)生少量Ⅰ型IFN[7]。這些少量Ⅰ型IFN與細(xì)胞膜上的IFN受體(IFNR)結(jié)合,激活JNK激酶信號(hào),導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)-1和-2的磷酸化而激活;激活的STAT-1和-2與IRF9形成復(fù)合物“IFN刺激的基因因子3”;該復(fù)合物與IRF7啟動(dòng)子上的IFN刺激反應(yīng)物結(jié)合,誘導(dǎo)合成更多的IRF7。新合成的IRF7通過正反饋調(diào)節(jié)促進(jìn)生成更多的IFN而產(chǎn)生強(qiáng)大的放大效應(yīng)。除TLR9/7和IFN受體外,炎癥細(xì)胞因子IL-1β也能刺激人星形膠質(zhì)細(xì)胞IRF7的表達(dá)。IL-1β是一種由活化的單核/巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子,對(duì)宿主產(chǎn)生炎癥、感染性或免疫攻擊的反應(yīng)[8]。動(dòng)物模型研究結(jié)果表明,IL-1β誘導(dǎo)的急性肺炎癥、重塑和纖維化依賴于IL-1R1和MyD88信號(hào)通道。在培養(yǎng)的小鼠IRF7缺失的胚胎成纖維細(xì)胞中,病毒誘導(dǎo)的MyD88信號(hào)通道對(duì)IFN-α/β mRNA水平不升高反而明顯降低[9]。此外,IRF7誘導(dǎo)pDCs和單核細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子IL-6[10]。由此可見,IRF7在炎癥、組織重塑和纖維化等方面具有重要的作用。本文根據(jù)Honda等[11]報(bào)道的IRF7在細(xì)胞內(nèi)模式識(shí)別受體激活及在Ⅰ型干擾素基因正反饋調(diào)控中的作用機(jī)理,提出IRF7激活的可能機(jī)制(圖2)。

圖2 可能的IRF7激活機(jī)制示意圖[11]Fig.2 Possible mechanisms of IRF7 activation[11]Note:DNA or RNA of virus in the cytosol of virus-infected cells triggers type Ⅰ IFN gene induction through TLR pathway;TLR3/TLR4 recognizes dsRNA;TLR7 mediates recognition of ssRNA;TLR9 recognizes CpG DNA of viruses.TLR3 utilizes TRIF;TLR4 utilizes TRAF6.TLR7,TLR9 use only MyD88;Phosphorylated IRF3,enabling IRF7 interact with P300,initiate efficient transcription of target genes;After initial activation of type Ⅰ IFN genes is achieved by IRF7,positive-feedback regulation comes into effect.

3 IRF7與SSc

IRF7與包括SSc在內(nèi)的多種自身免疫性疾病有關(guān)[5,12]?;蛐酒芯匡@示早期SSc患者外周IRF7 mRNA表達(dá)上調(diào)[13]。最近一項(xiàng)研究也表明[14]:與健康對(duì)照組相比,SSc患者的外周血單個(gè)核細(xì)胞中IRF7 mRNA表達(dá)升高;此外,對(duì)不同類型的SSc患者分析,結(jié)果顯示局限性皮膚系統(tǒng)硬化癥患者的IRF7 mRNA表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組,而彌漫性皮膚系統(tǒng)硬化癥患者IRF7 mRNA表達(dá)不升高,這可能與IRF7基因多態(tài)性有關(guān)。另一項(xiàng)獨(dú)立研究表明,IRF7基因區(qū)域的變異與SSc患者自身抗體ACA的產(chǎn)生密切有關(guān),并對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展起關(guān)鍵作用[6]。另一項(xiàng)研究顯示,SSc患者外周血單個(gè)核細(xì)胞IRF7轉(zhuǎn)錄水平與對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能與該研究樣本為晚期SSc疾病患者且樣本量較小有關(guān)[15]。因此,IRF7在SSc發(fā)病中的作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

4 IRF7在SSc發(fā)病中的作用機(jī)制

4.1IRF7參與Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 IRFs在哺乳動(dòng)物中該家族由9名成員組成:IRF1、IRF2、IRF3、IRF4(又稱LSIRF、PIP或ICSAT)、IRF5、IRF6、IRF7、IRF8(又稱ICSBP)和IRF9(又稱ISGF 3γ),其最主要特征是參與Ⅰ型IFN和IFN誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,在調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[12,16]。

Ⅰ型IFN是天然免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,對(duì)免疫細(xì)胞的分化、增殖和促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[17]。近年來,研究發(fā)現(xiàn)SSc患者外周血細(xì)胞中存在Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因功能失調(diào)和早期階段甚至在沒有發(fā)生皮膚纖維化之前血清中存在Ⅰ型IFN系統(tǒng)激活[18-20]。有報(bào)道,接受IFN-α治療慢性病毒性肝炎的患者中并發(fā)SSc[21]。此外,對(duì)早期SSc患者皮下注射IFN-α治療組與安慰劑治療組相比,IFN-α治療導(dǎo)致肺功能惡化,皮膚評(píng)分也沒有改善[22]。有研究小組也報(bào)告了SSc患者外周血和皮膚組織中異常調(diào)控的Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄模式[23-25]。有證據(jù)表明TLR的激活觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而參與了SSc的病理生理過程[26]。最近的研究結(jié)果顯示,TLR3配體Poly I∶C刺激SSc皮膚成纖維細(xì)胞Ⅰ型IFN和TGF-β反應(yīng)基因的表達(dá)[27];Ⅰ型IFN也通過上調(diào)SSc中TLR3的表達(dá)而增加真皮成纖維細(xì)胞的炎癥潛能[28]。Bhattacharyya等[29]通過激活典型的Smad信號(hào)和抑制抗纖維化的microRNA miR-29的表達(dá),證實(shí)了TLR4信號(hào)激活成纖維細(xì)胞,促進(jìn)膠原合成并增加組織重塑和細(xì)胞外基質(zhì)基因的表達(dá)。因此,Ⅰ型IFN信號(hào)通路是通過TLR激活促進(jìn)SSc纖維化。雖然Ⅰ型IFN激活系統(tǒng)的存在,但這種調(diào)控異常的Ⅰ型IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和干擾素誘導(dǎo)下游分子參與SSc病理生理的確切機(jī)制尚不清楚。而近年來研究結(jié)果表明,在免疫反應(yīng)中IRF7被認(rèn)為是Ⅰ型IFN的最主要調(diào)節(jié)因子可能參與SSc纖維化的發(fā)生和發(fā)展[9]。

4.2IRF7參與促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的表達(dá) 單核/巨噬細(xì)胞系具有相當(dāng)?shù)亩鄻有院涂伤苄?,受信?hào)分子、轉(zhuǎn)錄因子和表觀遺傳機(jī)制的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。單核/巨噬細(xì)胞是由循環(huán)血液?jiǎn)魏思?xì)胞進(jìn)入組織內(nèi)轉(zhuǎn)變而來。在組織內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞受到刺激做出反應(yīng),并顯著改變其生理活性。單核/巨噬細(xì)胞大致可分為經(jīng)典激活(M1型)和交替激活(M2型)兩種類型[30]。兩類單核/巨噬細(xì)胞功能并不相同,M1型主要參與炎癥性的反應(yīng),而M2型被更多認(rèn)為參與組織重塑和纖維化[31]。據(jù)有關(guān)報(bào)道,SSc患者血清中IL-4、IL-13表達(dá)增加,而IL-4或IL-13能夠激活單核/巨噬細(xì)胞變成為M2型[32-34]。SSc患者皮膚活檢結(jié)果表明M2單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)增加[35]。目前研究結(jié)果認(rèn)為,SSc患者M(jìn)2單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)增加與IL-6水平升高關(guān)系密切,使用IL-6受體阻滯劑能減少SSc患者皮膚M2的表達(dá)[36,37];Maier等[38]認(rèn)為磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑通過干擾M2單核/巨噬細(xì)胞中的IL-6釋放從而降低SSc皮膚纖維化的發(fā)生。最近報(bào)道,用博萊霉素(BLM)誘導(dǎo)的小鼠模型中,IRF5+/+小鼠中單核/巨噬細(xì)胞皮膚和肺內(nèi)表達(dá)顯著上升,但是在IRF5-/-小鼠則明顯下降[39]。由于IRF7和IRF5具有高度的同源性,IRF7如何促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的表達(dá),目前確切機(jī)制尚不清楚[40]。皮膚真皮組織中可能的M2型單核/巨噬細(xì)胞激活機(jī)制的示意圖[30]。見圖3。

圖3 皮膚真皮纖維化中的巨噬細(xì)胞替代激活的可能機(jī)制和功能Fig.3 Possible mechanisms and functions of alternative activation of macrophages in dermal fibrosisNote:In the early inflammatory phase of the fibrotic process,in situ M2 polarization of macrophages may be induced by infiltrating Th2 cells via the release of several mediators,mainly IL-4 and IL-13.In particular,M2 macrophages may further promote Th2 effector responses,neovascularization,and contribute to the transition of fibroblasts into apoptosis-resistant profibrotic myofibroblasts via the production and release of fibrogenic cytokines and growth factors,such as TGF-β.

4.3IRF7激活參與β轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) SSc發(fā)病機(jī)制主要是由正常組織結(jié)構(gòu)被漸進(jìn)性的纖維化組織代替所致。最近的研究闡明,在許多重要的致纖維化的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)中,TGF-β被認(rèn)為是在SSc發(fā)生纖維化過程中起最重要作用的因子[41]。TGF-β促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖、分化、遷移、黏附和活化,并誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌,最重要的是促進(jìn)膠原和細(xì)胞外基質(zhì)的合成。鑒于TGF-β在SSc發(fā)病中的關(guān)鍵作用,TGF-β已成為一種潛在的治療靶點(diǎn)。目前,TGF-β抗體已經(jīng)在動(dòng)物模型和臨床SSc患者中進(jìn)行了應(yīng)用研究,并取得良好的治療效果[42]。

有研究表明,TLR 3激動(dòng)劑Poly(Ⅰ∶C)在體外和體內(nèi)均能激活皮膚纖維化及Ⅰ型IFN表達(dá)升高[43];升高的Ⅰ型IFN通過激活Smad2/3 促進(jìn)TGF-β表達(dá)升高,而升高的TGF-β對(duì)SSc纖維化起關(guān)鍵作用[44]。有研究證實(shí),Smad轉(zhuǎn)錄因子家族的C-末端區(qū)域與IRF7的C末端區(qū)域同源,誘導(dǎo)TGF-β的反應(yīng),其中Smad3是刺激TGF-β信號(hào)通路中生成膠原的關(guān)鍵成分[45]。Smad3與IRF7相互作用并在TGF-β/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中調(diào)控IRF7的轉(zhuǎn)錄活性。IRF7激活后與其他IRF(如IRF3)形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物,該轉(zhuǎn)錄復(fù)合物與另一個(gè)轉(zhuǎn)錄共激活因子P300結(jié)合蛋白結(jié)合,參與Smad依賴性TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并促進(jìn)膠原合成。IRF7與P300結(jié)合蛋白四個(gè)不同區(qū)域相互作用不僅刺激了IRF7的內(nèi)在轉(zhuǎn)錄活性,而且增強(qiáng)其與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同的能力[46]。IRF7與CBP/P300的相互作用有助于形成更多穩(wěn)定蛋白轉(zhuǎn)錄復(fù)合物CBP/P300,增強(qiáng)TGF-β的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)從而促進(jìn)膠原蛋白過度生成[47]。

5 展望

SSc 10年生存率約為66%,且伴隨內(nèi)臟受侵犯生存率驟降為38%[48],Elhai等[49]的一項(xiàng)40年2 691例SSc患者的隊(duì)列薈萃分析發(fā)現(xiàn)SSc是致死風(fēng)險(xiǎn)非常高的風(fēng)濕免疫性疾病,過去40年其死亡風(fēng)險(xiǎn)并未得到改善,而首要死因就是心肺并發(fā)癥,包括肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓。因此,如何破解SSc的纖維化難題、有效改善肺纖維化,是降低SSc患者死亡率的關(guān)鍵。IRF7單核苷酸多態(tài)性(SNP)與SSc易感性有關(guān),其中多態(tài)性位點(diǎn)rs1131665與SSc易感性關(guān)系最密切。IRF7參與Ⅰ型IFN誘導(dǎo)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及促進(jìn)單核/巨噬細(xì)胞的表達(dá)和TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此,IRF7作為Ⅰ型IFN的主要調(diào)節(jié)因子,其過度表達(dá)和激活可能參與了SSc纖維化的發(fā)病機(jī)制,可作為抗炎和抗纖維化藥物發(fā)展的合適治療靶點(diǎn),從而減緩SSc的纖維化進(jìn)程。

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