石家莊市中醫(yī)院

樊玉珠 王春亮 梁貴廷 段俊紅 魏 萱 謝秋芳 胡小芝 李立爽(石家莊 050051)

提要 目的：評(píng)價(jià)逐瘀固本方治療腎虛血瘀型非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)的臨床療效，并探討其可能的治療機(jī)制。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表按1∶1 將納入患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例患者(80只眼睛)。2組均依照中國(guó)糖尿病防治指南原則進(jìn)行常規(guī)藥物治療，在此基礎(chǔ)上，觀察組給予逐瘀固本方口服，每日1 劑，每日2 次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，比較2組治療前后中醫(yī)證候積分、視網(wǎng)膜電圖隱含期、電反應(yīng)振幅、不同刺激之間的瞳孔面積比、DR評(píng)分、血清總抗氧化能力(TAC)、白介素-6(IL-6)變化。結(jié)果：與本組治療前對(duì)比，治療后觀察組中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)；2組治療后對(duì)比，觀察組中醫(yī)證候積分明顯下降(P<0.05)。與本組治療前對(duì)比，治療后2組視網(wǎng)膜電圖隱含期、DR評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，不同刺激之間的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅均明顯增高(P<0.05)；2組治療后對(duì)比，觀察組視網(wǎng)膜電圖隱含期、DR評(píng)分均明顯下降(P<0.05)，不同刺激之間的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅明顯增高(P<0.05)；與本組治療前對(duì)比，觀察組血清TAC明顯升高、IL-6明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)；2組治療后對(duì)比，觀察組TAC明顯升高、IL-6明顯下降(P<0.05)。結(jié)論：逐瘀固本方對(duì)腎虛血瘀型NPDR有較好療效，能改善患者癥狀，減輕血清氧化應(yīng)激水平，提高患眼視功能。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致工作年齡人群失明的最主要疾病之一。[1]近1/3的糖尿病患者患有不同程度的DR，其中近1/10的DR患者的視力將受到威脅。因此，制定有效的預(yù)防策略、早期診斷和規(guī)范化治療刻不容緩。[2-3]既往研究結(jié)果證實(shí)，定期隨診，接受眼部手術(shù)，可避免90%患者視力嚴(yán)重下降。[4]但有創(chuàng)治療及長(zhǎng)期口服西藥降低了部分患者的治療依從性。與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相比，中醫(yī)在防治DR方面優(yōu)勢(shì)明顯。逐瘀固本方是我科梁貴廷主任臨床數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，可顯著改善NPDR癥狀。為了解逐瘀固本方治療腎虛血瘀型NPDR的效果，筆者開(kāi)展了本項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年2月至2019年12月就診于石家莊市中醫(yī)院內(nèi)分泌科及眼科明確診斷為NPDR的患者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入受試者共80例。采用隨機(jī)數(shù)字表按1∶1 將納入患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組40例(80只眼)，男24例，女16例；年齡(49.21±6.21)歲；最佳校正視力0.70±0.09；DR病程(4.32±1.67)年；DRⅠ期22只眼、DRⅡ期38只眼、DR期Ⅲ20只眼；入組時(shí)使用降糖藥物為二甲雙胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制劑(比例75%)、胰島素(比例70%)。對(duì)照組40例(80只眼)，男22例，女18例；年齡(51.37±5.32)歲；最佳校正視力0.64±0.07；DR 病程(4.68±1.83)年；DR I期26 只眼、DR II期36 只眼、DR III期18只眼；入組時(shí)使用降糖藥物為二甲雙胍(比例100%)、二肽基肽酶4抑制劑(比例67%)、胰島素(比例60%)。2組患者在性別、年齡、病程及降糖藥物使用方面比較差異無(wú)顯著性(P>0.05)。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已對(duì)本項(xiàng)研究進(jìn)行相關(guān)審查，并批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)符合2型糖尿病同時(shí)符合NPDR[5]；(3)符合腎虛血瘀型DR的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；(4)具有知情同意力。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他疾病所致視網(wǎng)膜病變或白內(nèi)障等嚴(yán)重影響視力的疾??；(2)合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重內(nèi)外科疾病、精神疾病者以及不能配合檢查的患者；(3)糖化血紅蛋白大于9%的持續(xù)性高血糖患者；(4)房角關(guān)閉或高眼壓者。

1.3 研究方法 2組患者基礎(chǔ)治療均按照2017年《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[5]進(jìn)行基礎(chǔ)治療。具體藥物種類(lèi)及方法：二甲雙胍( 格華止，上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)ABR2207) ，口服，0.5 g/次，3次/d；西格列汀( 捷諾維，杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)J20140095) 口服，0.1 g/次，1次/d；德谷胰島素[諾和達(dá)，諾和諾德(中國(guó))制藥有限公司，批號(hào)J20171096] 皮下注射，16單位/次，1次/d；羥苯磺酸鈣片(奧地利依比威藥品有限公司生產(chǎn)，JE4463)，口服，0.5 g(1片)/次，3次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上給予逐瘀固本方口服，具體處方：丹參、三七各10 g，黃芪20 g，生地黃、杜仲、續(xù)斷、紫河車(chē)、熟地黃、青葙子、密蒙花各10 g。由石家莊市中醫(yī)院醫(yī)院制劑室將上方制成顆粒劑型，1劑/d，早晚2次分服。2組連續(xù)治療3個(gè)月。在藥物治療基礎(chǔ)上，對(duì)2組入組患者進(jìn)行糖尿病教育，監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整相關(guān)降糖藥物劑量。在研究過(guò)程中嚴(yán)格要求受試者禁止應(yīng)用其他治療藥物。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分：此項(xiàng)指標(biāo)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：雙眼視物模糊，頭暈，腰膝痠耎。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]中癥狀量化表對(duì)主癥按照輕重給予0、2、4、6評(píng)分，癥狀越重，評(píng)分越高，比較2組證候積分。

1.4.2 視功能指標(biāo)：采用RETeval免散瞳視覺(jué)電生理檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)受試者行閃光視網(wǎng)膜電圖(ERG)檢查。采用“DR評(píng)估方案”模式[8]，在16 Td·s、32 Td·s的閃光刺激下的實(shí)時(shí)測(cè)量瞳孔大小、電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)、電反應(yīng)振幅。系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算16 Td·s刺激與32 Td·s刺激之間的瞳孔面積比，并根據(jù)患者年齡及上述指標(biāo)計(jì)算DR評(píng)分。DR評(píng)分正常結(jié)果為7.1～19.9分，≥20分為異常結(jié)果。[8]比較治療前后16 Td·s刺激、32 Td·s刺激的瞳孔面積比、電反應(yīng)振幅、電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)以及DR評(píng)分。

1.4.3 生化指標(biāo)：觀察治療前后血清總抗氧化能力(TAC)，白介素-6(IL-6)變化。治療前后空腹采集肘靜脈血3 mL，以3 000 r /min 的速度離心后留置血清于-80℃冰箱中待測(cè)。血清TAC測(cè)定采用FRAP法測(cè)定，血清IL-6測(cè)定采用法酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，使用上海信裕生物科技有限公司試劑盒，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.4.4 中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定本試驗(yàn)研究療效標(biāo)準(zhǔn)。(1)顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)癥狀積分減分率≥70%；(2)有效：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀積分減分率<70%；(3)無(wú)效：臨床癥狀無(wú)改善，中醫(yī)癥狀積分減分率<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前、后的視功能情況比較 2組治療前隱含期、振幅、瞳孔面積比、DR評(píng)分差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后，2組隱含期、DR評(píng)分均顯著下降(P<0.05)，2組瞳孔面積比、振幅均顯著升高(P<0.05)；治療后，2組進(jìn)行比較，觀察組隱含期、DR評(píng)分均較對(duì)照組顯著下降(P<0.05)，瞳孔面積比、振幅均顯著升高(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 2組NPDR腎虛血瘀型患者視功能治療前后比較

2.2 2組患者治療前、后的生化指標(biāo)情況比較 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)如表2所示，2組患者治療前血清TAC和IL-6水平差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組TAC顯著增高、IL-6顯著降低(P<0.05)，差異具有顯著性；對(duì)照組TAC和IL-6無(wú)顯著變化(P>0.05)。2組治療后比較，觀察組TAC顯著增高、IL-6顯著降低(P<0.05)，差異具有顯著性。

表2 2組NPDR腎虛血瘀型患者生化指標(biāo)治療前后比較

2.3 2組患者治療前、后的中醫(yī)臨床療效及證候評(píng)分情況比較 統(tǒng)計(jì)指標(biāo)如表3所示，2組治療前中醫(yī)證候積分差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分顯著下降(P<0.05)，證候得到明顯改善，而對(duì)照組證候積分未顯著下降(P>0.05)，證候改善不明顯；2組治療后比較，觀察組中醫(yī)證候積分較對(duì)照組下降顯著(P<0.05)。2組中醫(yī)臨床療效比較，觀察組總有效率77.5%(31/40)，對(duì)照組為17.5%(7/40)，觀察組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 2組NPDR腎虛血瘀型患者中醫(yī)證候積分治療前后比較

3 討論

DR在中醫(yī)學(xué)中稱消渴目病，屬中醫(yī)“暴盲”“視瞻昏渺”“云霧移睛”等范疇?！锻馀_(tái)秘要》謂:“三消者，本起于腎虛?！薄跋收?，原其發(fā)動(dòng)此則腎虛所致?！敝赋瞿I虛是消渴病主要的病因?！蹲C治要訣》有言：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)，或手足偏廢……”指出腎之精血虧虛可導(dǎo)致消渴目病。“血養(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持”，《審視瑤函》指出目之所以能明視萬(wàn)物，是通過(guò)絡(luò)脈滲灌氣血的作用得以實(shí)現(xiàn)。若腎氣虧虛鼓動(dòng)無(wú)力，則血虧脈道不利而成血瘀；或腎精虧虛，脈絡(luò)不榮而干血內(nèi)阻形成血瘀。[9]我科梁貴廷主任根據(jù)多年治療NPDR的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，提出NPDR的基本病機(jī)為腎虛血瘀，腎精氣虧虛，虛久則血脈瘀阻。腎虛為本，瘀血為標(biāo)，貫穿本病的全過(guò)程。并據(jù)此創(chuàng)新提出補(bǔ)腎精、逐瘀血的治療原則。因腎藏元陰元陽(yáng)，故用杜仲、續(xù)斷溫陽(yáng)補(bǔ)腎，配伍紫河車(chē)、熟地黃、生地黃滋補(bǔ)腎陰，符合陰陽(yáng)互根互用的中醫(yī)理念?！皻鉃檠畮?，氣行則血行”，故用黃芪補(bǔ)氣，丹參、三七活血。青葙子與密蒙花可清肝明目，與黃芪配伍，則其明目的藥性可借黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)之功上達(dá)雙目；與熟地黃、紫河車(chē)等配伍可柔肝明目，且能制衡熟地黃、紫河車(chē)等燥熱之性，使該方陰陽(yáng)協(xié)調(diào)，水火既濟(jì)。本研究發(fā)現(xiàn)逐瘀固本方能顯著改善NPDR患者的中醫(yī)證候評(píng)分，與該方用藥攻補(bǔ)兼施、直達(dá)腎虛血瘀型NPDR患者的病因病機(jī)有關(guān)。

DR的病理生理機(jī)制是多因素交互作用的，主要包括高糖毒性導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、視網(wǎng)膜微血管周細(xì)胞丟失、局部炎癥因子表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)激活、細(xì)胞缺氧和氧化應(yīng)激損傷、毛細(xì)血管-視網(wǎng)膜屏障損傷、視網(wǎng)膜神經(jīng)退行性變以及誘導(dǎo)新生血管生成等。[10-13]有研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的氧化應(yīng)激水平較之于無(wú)DR的糖尿病患者和正常健康人群均升高[14]，提示氧化應(yīng)激水平與DR 進(jìn)展的明確相關(guān)，且為其重要的危險(xiǎn)因子之一。氧化應(yīng)激增強(qiáng)可以通過(guò)caspase-3 促進(jìn)視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡, 而抗氧化劑可以抑制該通路的活性。[15]血清TAC可以清楚地顯示糖尿病微血管病變患者抗氧化防御能力，并且比單個(gè)的抗氧化指標(biāo)測(cè)定能更好地反應(yīng)肌體的抗氧化能力。[16]而IL-6作為炎癥因子，可直接或通過(guò)間接途徑誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)而增加視網(wǎng)膜血管通透性和新生血管生成。[17]通過(guò)本研究，我們發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀型NPDR患者總抗氧化能力下降，IL-6水平升高，提示氧化應(yīng)激水平和炎癥因子增加是導(dǎo)致視功能受損的原因之一。目前指南推薦DR的早期診斷、早期治療可顯著減少失明的風(fēng)險(xiǎn)。閃光ERG可應(yīng)用于DR的早期診斷和監(jiān)測(cè)，其特征性參數(shù)包括電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)和電反應(yīng)振幅。在視網(wǎng)膜細(xì)胞代謝功能正常時(shí)，電反應(yīng)時(shí)間(隱含期)為正常狀態(tài)，而隨著視網(wǎng)膜細(xì)胞功能逐漸下降，隱含期會(huì)逐漸延長(zhǎng)。而電反應(yīng)振幅在可以反應(yīng)正常視網(wǎng)膜細(xì)胞的數(shù)量，電反應(yīng)振幅下降表示視網(wǎng)膜正常細(xì)胞的數(shù)量下降，提示出現(xiàn)細(xì)胞凋亡。目前針對(duì)NPDR的治療，主要是在良好地控制血糖、血壓和血脂的基礎(chǔ)上，選擇抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑、糖皮質(zhì)激素、蛋白激酶C抑制劑、抗氧化物等，但單純的西藥治療效果往往不夠理想，而中藥具有多靶點(diǎn)的作用，能有效延緩和阻滯DR進(jìn)展，因此多采用中西醫(yī)結(jié)合的治療方法。本研究發(fā)現(xiàn)逐瘀固本方顯著改善患者的視功能，使隱含期、DR評(píng)分顯著下降，瞳孔面積比、振幅顯著升高，并升高TAC、降低IL-6水平，提示逐瘀固本方可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激、降低炎癥因子損傷發(fā)揮治療腎虛血瘀型NPDR的作用。研究發(fā)現(xiàn)，三七的有效成分三七三醇皂苷可能通過(guò)抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Nogo受體的表達(dá)，抑制視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激，從而保護(hù)糖尿病視網(wǎng)膜。[18]熟地黃中的熟地黃多糖能對(duì)受試小鼠肝臟和血清中超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性具有一定增強(qiáng)作用，對(duì)肝臟和血清中的丙二醛具有明顯降低效果，提示熟地黃多糖具有抗氧化作用。[19]丹參的有效成分丹酚酸能降低糖尿病肥胖大鼠的IL-6水平，抑制慢性炎癥、防止脂質(zhì)過(guò)氧化，改善視網(wǎng)膜病理形態(tài)。[20]黃芪中黃芪多糖有抑制脂多糖誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞株THP21中IL-6的表達(dá)及分泌的作用。[21]總之，逐瘀固本方謹(jǐn)守NPDR患者“腎虛血瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，治療NPDR取得了較好的效果，但是藥物作用的具體機(jī)制尚需后期多中心、大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)。