梁 潔 陳海霞 趙 華 杜 艷

（無(wú)錫市婦幼保健院，江蘇無(wú)錫 214002）

宮頸小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the cervix，SCCC）是一種罕見(jiàn)的發(fā)生在宮頸的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，具有高度侵襲性。其具有獨(dú)特的病理學(xué)形態(tài)特點(diǎn)，并與肺小細(xì)胞癌等其他多種疾病具有相似性[1]，因此在宮頸活檢中明確診斷有一定困難。本研究選取無(wú)錫市婦幼保健院2008年1月至2020年4月收治的5例宮頸小細(xì)胞癌，對(duì)其臨床病理特點(diǎn)、診斷和預(yù)后進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)該腫瘤的臨床病理特征的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取無(wú)錫市婦幼保健院2008年1月至2020年4月宮頸小細(xì)胞癌5例患者的臨床資料。患者均為女性，因不規(guī)則陰道出血就診，年齡39～69歲，平均年齡（52.3±1.5）歲。婦科檢查示宮頸息肉狀突起或?qū)m頸腫塊，大小1 cm×1 cm×0.5 cm～6 cm×5 cm×5 cm，宮頸上唇2例，宮頸下唇3例，有接觸性出血，無(wú)舉痛。

1.2 方法

所有病例標(biāo)本均以4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，常規(guī)制片，分別作HE染色及免疫組織化學(xué)標(biāo)記。免疫組織化學(xué)采用EnVision二步法，所用抗體神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（CD56）、嗜鉻素A（Chromogranin A，CgA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、突觸素（Synaptophysin，SYN）、上皮膜抗原（EMA）、P16、TTF-1、Ki-67均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)

免疫組化染色均設(shè)陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照。染色結(jié)果判定以3，3-二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，陽(yáng)性表達(dá)為棕黃色。CD56定位于包膜，CgA、NSE、SYN定位于細(xì)胞質(zhì)，P16、TTF-1、KI-67均定位于胞核，EMA定位于胞核或胞質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查

大體特點(diǎn)：除1例為宮頸活檢標(biāo)本外，其余4例為根治性全子宮切除標(biāo)本，肉眼宮頸切面均見(jiàn)灰白色腫塊，與周?chē)M織分界不清，質(zhì)地稍硬。顯微鏡下組織學(xué)特點(diǎn)：腫瘤均為推擠性的生長(zhǎng)方式，以巢團(tuán)狀、器官樣、片塊狀結(jié)構(gòu)混合為主（圖1），1例局部呈腺管狀、篩網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（圖2），腫瘤細(xì)胞呈短梭形，核漿比高，核深染，核仁明顯，核分裂多見(jiàn)，胞漿量少，嗜伊紅，腫瘤細(xì)胞壞死、擠壓明顯（圖3）。浸潤(rùn)深度及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，見(jiàn)表1。

2.2 免疫組織化學(xué)結(jié)果

5例P16均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物CD56和上皮標(biāo)記EMA均為陽(yáng)性，4例腫瘤細(xì)胞NSE陽(yáng)性，3例腫瘤細(xì)胞CgA陽(yáng)性，2例腫瘤細(xì)胞SYN陽(yáng)性，Ki-67指數(shù)50%～90%，TTF-1僅1例陽(yáng)性，見(jiàn)表1。

表1 5例宮頸小細(xì)胞癌患者的免疫組化結(jié)果

2.3 治療與隨訪(fǎng)

5例患者中獲得4例患者隨訪(fǎng)資料。4例患者均行全子宮、雙附件切除，以及盆腔淋巴結(jié)清掃。2例分別于術(shù)后12個(gè)月和24個(gè)月死亡。2例隨訪(fǎng)時(shí)間5～6年，至今無(wú)復(fù)發(fā)，見(jiàn)表2。

表2 5例宮頸小細(xì)胞癌患者的臨床病理資料

3 討論

宮頸惡性腫瘤最常見(jiàn)的是鱗狀細(xì)胞癌和腺癌，宮頸小細(xì)胞癌是宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中最為常見(jiàn)的一種，其惡性度高，進(jìn)展快，預(yù)后差，約占宮頸惡性腫瘤的1%～3%[2]?；颊咧饕l(fā)病年齡為中青年，總體較宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者發(fā)病年齡小，本文中患者年齡39～69歲，其中3例患者發(fā)病年齡均小于50歲。宮頸小細(xì)胞癌臨床表現(xiàn)與其他宮頸腫瘤有相似之處，均表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血，可單獨(dú)發(fā)生于子宮頸，也可與鱗癌（包括原位鱗癌）或腺癌合并發(fā)生。本研究中有1例合并宮頸高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞存在于正常宮頸內(nèi)膜中，所以小細(xì)胞癌可見(jiàn)于宮頸內(nèi)膜腺上皮不典型增生、高分化腺癌和有腸腺分化的腺癌內(nèi)。子宮頸癌內(nèi)有灶性神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，可達(dá)3.6%～5.2%。宮頸小細(xì)胞癌生物學(xué)行為獨(dú)特，瘤細(xì)胞可以不浸潤(rùn)宮頸表面，而彌漫性浸潤(rùn)間質(zhì)，小細(xì)胞癌患者早期盆腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于常見(jiàn)類(lèi)型宮頸癌，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差。Sevin[3]報(bào)道60%～82%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌在確診時(shí)已有淋巴管間隙受侵。Hashi[4]報(bào)道在早期病變中40%～60%的患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且與子宮頸鱗狀細(xì)胞癌比較，容易很快發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較常見(jiàn)的部位依次是肝、肺、腦、骨、骨髓等。此外宮頸小細(xì)胞癌還可合并有原發(fā)性卵巢癌或其他類(lèi)型宮頸癌，這在宮頸鱗狀細(xì)胞癌中極少見(jiàn)。

小細(xì)胞癌的病理組織學(xué)形態(tài)特點(diǎn)是由形態(tài)一致的小細(xì)胞呈片狀、結(jié)節(jié)狀、小梁狀、條索狀構(gòu)成，瘤細(xì)胞具有類(lèi)似于肺?。ㄑ帑湥┘?xì)胞癌的高核漿比；瘤細(xì)胞卵圓形或短梭形，胞漿少，核深染，核仁不明顯，核分裂多見(jiàn)，常壞死，易人為擠壓。核染色質(zhì)粗或核結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)常因深染或人為擠壓而看不清。Tsunoda等[5]制定宮頸小細(xì)胞癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞呈小圓形或梭形，缺乏細(xì)胞質(zhì)；核深染，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀，核仁不明顯；癌細(xì)胞彌漫性生長(zhǎng)，或可形成巢狀、梁狀或條索樣，外圍柵欄狀或突起；常伴壞死，部分病例常與鱗癌或腺癌混合存在，小細(xì)胞成分多少不定。

電子顯微鏡和免疫組化染色可顯示其神經(jīng)內(nèi)分泌特征（神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒）。免疫組化常用的標(biāo)記有CgA、CD56、SYN、細(xì)胞角蛋白（CK）等。Ishida等[6]認(rèn)為宮頸小細(xì)胞癌至少要兩項(xiàng)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性結(jié)果才可靠，否則需進(jìn)一步檢查腫瘤超微結(jié)構(gòu)加以證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用光鏡、電鏡和免疫組化檢查可提高診斷的準(zhǔn)確性。Albores等[7]在子宮頸小細(xì)胞癌的研究中發(fā)現(xiàn)，88%的小細(xì)胞癌表達(dá)CD56，認(rèn)為CD56雖不是特異性，但卻是宮頸小細(xì)胞癌最敏感的標(biāo)記物，其陽(yáng)性率超過(guò)SYN和CgA，且為彌漫性陽(yáng)性，減少了在小的活檢標(biāo)本中陰性的可能，是宮頸小細(xì)胞癌診斷中一個(gè)有用的標(biāo)記物。本研究中5例神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物CD56、NSE、CgA、SYN的陽(yáng)性率依次為100%、80%、60%、40%，CD56為最敏感標(biāo)記物，與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。

Mccluggage等[8]研究子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌中發(fā)現(xiàn)13例子宮頸小細(xì)胞癌中TTF-l呈高表達(dá)（84.6%）。本研究中5例TTF-1標(biāo)記物僅1例表達(dá)為陽(yáng)性，陽(yáng)性率為20%，此項(xiàng)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道不同，需要增加樣本量進(jìn)一步研究。

宮頸小細(xì)胞癌的診斷以組織形態(tài)學(xué)為主，結(jié)合免疫組織化學(xué)染色可提高其準(zhǔn)確率。需要與以下六種“小細(xì)胞”的腫瘤進(jìn)行鑒別診斷：①小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌：這是臨床上最易與小細(xì)胞癌混淆的一種宮頸原發(fā)性惡性腫瘤，其癌細(xì)胞小，一般表現(xiàn)為巢團(tuán)狀的生長(zhǎng)方式，有少量的嗜伊紅性胞漿，可出現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞的角化，壞死不如小細(xì)胞癌常見(jiàn)，而且腫瘤細(xì)胞不表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記。②子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤：鏡下腫瘤細(xì)胞為短梭形或星形，索狀、片狀排列，細(xì)胞核有細(xì)顆粒，染色質(zhì)均勻，腫瘤組織內(nèi)有很多的厚壁血管，酷似子宮內(nèi)膜的螺旋小動(dòng)脈。免疫組織化學(xué)標(biāo)記波形蛋白（Vim）、共同型急性淋巴細(xì)胞白血病抗原（CD10）陽(yáng)性有助于診斷。③淋巴瘤：宮頸原發(fā)的惡性淋巴瘤很少見(jiàn)，大體可為息肉狀，鏡下腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為彌漫性的浸潤(rùn)方式，但不破壞宮頸腺體，腫瘤由分化程度不一的異型淋巴細(xì)胞所構(gòu)成，相關(guān)的淋巴瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記物陽(yáng)性可以診斷。④胚胎性橫紋肌肉瘤：多發(fā)生于兒童和年輕女性，鏡下可見(jiàn)橫紋肌母細(xì)胞，胞漿豐富，嗜酸性，核偏位。分化較好者胞漿內(nèi)可見(jiàn)橫紋，富于細(xì)胞的密集區(qū)與稀疏區(qū)交替存在，免疫組織化學(xué)染色肌調(diào)節(jié)蛋白（MyoD1）、肌球蛋白（Myosin）、肌紅蛋白（Myoglobin）等肌源性標(biāo)記陽(yáng)性，電鏡下看到橫紋更有助于診斷。⑤原始神經(jīng)外胚層瘤：瘤細(xì)胞形態(tài)與小細(xì)胞癌極其相似，但可見(jiàn)Homer-wright菊形團(tuán)，免疫組化尤文氏肉瘤標(biāo)記（CD99）陽(yáng)性，存在11號(hào)和22號(hào)染色體易位。⑥惡性黑色素瘤：當(dāng)腫瘤以小細(xì)胞出現(xiàn)且無(wú)色素時(shí)，難以與小細(xì)胞癌區(qū)別，但瘤細(xì)胞表達(dá)黑色素相關(guān)抗原（HMB45）和S-100蛋白。

宮頸小細(xì)胞癌是高度侵襲性腫瘤，有早期淋巴道和血道轉(zhuǎn)移的傾向，預(yù)后差，死亡率高，目前尚無(wú)有效的治療手段。本研究中5例患者，其中2例年輕患者于術(shù)后2年內(nèi)死亡，其余隨訪(fǎng)的2例患者采用放化療結(jié)合等聯(lián)合治療，目前未見(jiàn)復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)指出對(duì)宮頸小細(xì)胞癌建議采用多種聯(lián)合治療改善預(yù)后，早期給予根治性手術(shù)及化療，晚期應(yīng)結(jié)合先期化療、手術(shù)、化療、放療、同步放化療等多種方案聯(lián)合治療，提高患者的生存率。由于宮頸小細(xì)胞癌發(fā)病率低，對(duì)該疾病生物學(xué)行為和臨床預(yù)后的認(rèn)識(shí)并不充分，今后仍需繼續(xù)研究，獲得可靠數(shù)據(jù)，提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)，更好的指導(dǎo)臨床治療和評(píng)估預(yù)后。