王 娟 陳大可

（南通市通州區(qū)人民醫(yī)院，江蘇南通 226300）

根據(jù)2018年全國癌癥報(bào)告統(tǒng)計(jì)，肺癌位居全國發(fā)病的首位。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占比約80%，其中大部分患者最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案為含鉑類雙藥聯(lián)合治療，多西他賽單藥為二線化療方案，其有效率在10%左右，平均總生存時(shí)間僅為5～8 個(gè)月。多項(xiàng)研究表明[2]，在既定的鉑類方案中再增添化療藥物，對(duì)患者的預(yù)后并沒有明顯的改善，而且可能導(dǎo)致藥物的不良反應(yīng)增加。在晚期NSCLC治療的研究中發(fā)現(xiàn)[3]，抗血管生成的靶向藥物發(fā)揮至關(guān)重要的作用，目前應(yīng)用化療聯(lián)合抗血管生成治療成為治療晚期NSCLC的研究熱點(diǎn)之一。阿帕替尼為我國生產(chǎn)的新型小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，它不僅具有很強(qiáng)的抗血管生成活性，而且給藥方便、依從性好。因此，本研究以南通市通州區(qū)人民醫(yī)院收治的60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為例，旨在探討阿帕替尼聯(lián)合多西他賽作為二線治療方案在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療效果及安全性，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取南通市通州區(qū)人民醫(yī)院2016年6月至2019年2月收治的60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組（30例）與對(duì)照組（30例）。治療組中，男性19例，女性11例；年齡33～75歲，平均年齡（62.23±10.11）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌8例，腺癌22 例；卡式（Karnofsky）評(píng)分70～100分，平均Karnofsky評(píng)分（89.33±8.28）分。對(duì)照組中，男性18例，女性12例；年齡40～75歲，平均年齡（62.83±8.96）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌9例，腺癌21例；Karnofsky評(píng)分70～100分，平均Karnofsky評(píng)分（86.26±8.55）分。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)胸部CT、病理或細(xì)胞學(xué)診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌，且具有明確的可測(cè)量病灶；②要求螺旋CT掃描每層厚度大于10 mm，符合《非小細(xì)胞癌診療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③一線治療失?。虎茴A(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤患者知情且同意參與本次研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往一線治療使用過多西他賽或貝伐單抗者；②肝、腎功能不全者；③高血壓控制不佳者；④有出血傾向或者正在接受抗凝治療者。

1.3 方法

治療組選擇甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī) 格：250 mg×10片）口 服，500 mg/次，1 次/d。多西他賽（江蘇恒瑞，國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：20 mg×1 支）靜脈滴注，75 mg/m2，每個(gè)周期的第1天靜脈滴注時(shí)間需大于60 min，其余每天小于60 min，治療21 d為1個(gè)周期。

對(duì)照組選擇多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每個(gè)周期的第1天靜脈滴注時(shí)間需大于60 min，其余每天小于60 min，以治療21 d為1個(gè)周期。每2個(gè)周期進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)，直至患者病情進(jìn)展或不良反應(yīng)不耐受。應(yīng)用多西他賽前1 d開始給予地塞米松（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033553，規(guī)格：0.75 mg×100片）口服，7.5 mg/次，2次/d，連續(xù)服用3 d。如果中性粒細(xì)胞＜0.5×109/L，血小板＜25×109/L，下1個(gè)周期的化療藥物的劑量需降低25%；當(dāng)出現(xiàn)3～4級(jí)阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)，需根據(jù)阿帕替尼的臨床特征，給予對(duì)癥處理，并根據(jù)患者病情將阿帕替尼減量至250 mg/d或短期停服。

1.4 觀察指標(biāo)

療效評(píng)價(jià)采用符合《非小細(xì)胞癌診療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。PR+CR為客觀緩解效率（ORR），PR+CR+SD為疾病控制率（DCR）。治療中每2個(gè)周期復(fù)查CT進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。不良反應(yīng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少癥、乏力、惡心、高血壓、蛋白尿、手足綜合癥、出血、心包炎、心律失常）的分級(jí)采用（美國）國家癌癥研究所（NCI）毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ級(jí)，共5個(gè)分級(jí)。分級(jí)越小，則代表患者癥狀越輕。于每個(gè)化療周期前均留取患者的空腹血液，檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）指標(biāo)，分析其血液中表達(dá)水平的變化趨 勢(shì)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期治療效果比較

兩組患者治療后均未發(fā)生CR。治療組患者的ORR為30.0%，高于對(duì)照組的6.67%；治療組患者的DCR為60.00%，高于對(duì)照組的33.33%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者的近期治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清CEA指標(biāo)表達(dá)水平比較

治療前，兩組患者的血清CEA指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA水平均有所下降，且治療組下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后血清CEA指標(biāo)表達(dá)水平比較（±s，ng/mL）

表2 兩組患者治療前后血清CEA指標(biāo)表達(dá)水平比較（±s，ng/mL）

組別 n 治療前 治療后治療組 30 56.14±24.60 18.05±8.86對(duì)照組 30 60.46±27.62 44.82±17.34 t 0.640 7.530 P 0.525 0.000

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及安全性比較

對(duì)照組患者發(fā)生的不良反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、乏力及惡心為主，而治療組聯(lián)合阿帕替尼治療，高血壓、蛋白尿、手足綜合癥等不良反應(yīng)的發(fā)生率有所上升，但未發(fā)生出血及其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理均有所好轉(zhuǎn)，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

由于肺癌在早期呈隱匿發(fā)展，大多癥狀不明顯，所以大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于肺癌晚期。目前晚期非小細(xì)胞肺癌的主要治療手段以放射、化學(xué)治療及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）靶向治療為主，但大部分患者經(jīng)多程放射、化學(xué)治療及TKI靶向治療后，仍會(huì)出現(xiàn)病情進(jìn)展。國際指南對(duì)晚期NSCLC的二線化療推薦單藥化學(xué)治療，主要包括培美曲塞和多西他賽，而二線單藥化學(xué)治療的有效率僅為10%～20%[5]，效果并不滿意。

近年來，肺癌治療在抗血管生成方面的研究越來越受到重視，其中阿帕替尼是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，它的主要作用是抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶。VEGFR-2與腫瘤血管生成關(guān)系最為密切，當(dāng)阿帕替尼結(jié)合到VEGFR-2酪氨酸激酶的ATP上時(shí)，VEGFR-2酪氨酸激酶將不能激活，從而依賴VEGFR-2通路的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成減少，最終達(dá)到抑制腫瘤血管生成的目的。多項(xiàng)研究表明[6-7]，阿帕替尼單藥可以提高不同類型肺癌患者的臨床治療有效性。還有研究表明[8]，化療藥物聯(lián)合抗血管生成的靶向治療可以提高晚期NSCLC的療效，但聯(lián)合治療3級(jí)以上的不良反應(yīng)發(fā)生率較高。基于此，本研究采用較低劑量阿帕替尼聯(lián)合多西他賽化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行二線治療，結(jié)果顯示，治療組患者的DCR為60.00%，高于對(duì)照組的33.33%（P＜0.05）；治療后，治療組患者的血清CEA水平下降幅度顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。這一結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的臨床治療效果更佳，但聯(lián)合治療方案的血液學(xué)毒性（中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥）及非血液學(xué)毒性（手足綜合癥、乏力）均有所提高。其中阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)主要為高血壓、蛋白尿、乏力等，根據(jù)阿帕替尼在胃癌治療中的臨床癥狀，予以相應(yīng)的對(duì)癥處理，均好轉(zhuǎn)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物總體耐受性良好。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC，可顯著提高DCR，雖然阿帕替尼聯(lián)合多西他賽的不良反應(yīng)相對(duì)增多，但通過降低劑量或暫停藥物及對(duì)癥支持治療后，總體安全可控，值得臨床推廣應(yīng)用。