鄧明佳 李昱霖 易子寒

[昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院），云南昆明 650118]

惡性淋巴瘤已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤。結外NK/T細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTL）是特殊病理類型的淋巴瘤[1]，具有進展快、預后差、生存期短等特點。我國的數(shù)據(jù)顯示其占所有惡性淋巴瘤的5%～10%，具有高度侵襲性[2]。而鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤好發(fā)于鼻、口咽等接近中線部位，以局部壞死及面部毀損為特點。有較多的臨床研究[3]認為，惡性腫瘤的預后與治療前外周血血小板/淋巴細胞比（platelet lymphocyte ratio，PLR）和中性粒細胞/淋巴細胞比（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）有關，而PLR與NLR在鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤預后判斷中的作用的臨床資料有限。本研究通過對86例原發(fā)鼻型ENKTL患者進行研究，分析患者治療前外周血PLR、NLR對生存的價值，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（云南省腫瘤醫(yī)院）2009年1月至2019年6月消化腫瘤內(nèi)科收治的原發(fā)鼻型ENKTL患者86例作為研究對象。其中女性33例，男性53例；年齡19～77歲，平均年齡（47.39±14.67）歲；患病時間23～125個月，平均患病時間（82.32±25.73）個月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①所有患者均經(jīng)云南省腫瘤醫(yī)院或云南省病理專家會診后組織病理學和免疫組化檢查確診為鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤患者；②抽血前未經(jīng)放化療等抗腫瘤治療；③功能狀態(tài)評分標準（KPS）評分≥60分；④所有納入患者均簽署放化療等知情同意書。

排除標準：①病例資料不完整且無法明確分期的患者；②抽血前接受過中成藥等抗腫瘤治療；③合并心肺等系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥。

1.3 方法

①治療方法：全部病例均接受局部放射治療和化療治療。選擇三維適形放射治療：中位照射劑量為55 Gy（50～60 Gy），采用常規(guī)分割2 Gy/d，5次/周。化療治療方案包括：培門冬酶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20153215，規(guī)格：2 mL∶1 500 IU）、吉西他濱（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20113285，規(guī)格：0.2 g/支）聯(lián)合奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg/支）；環(huán)磷酰胺（Baxter oncology GmbH，國藥準字H32024654，規(guī)格：0.2 g/支）、多柔比星（瀚輝制藥有限公司，國藥準字H33021980，規(guī)格：10 mg/支）、長春新堿（輔仁藥業(yè)集團熙德隆腫瘤藥品有限公司，國藥準字H20068151，規(guī)格：1 mg/支）聯(lián)合潑尼松（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42021526，規(guī)格：5 mg×100片/盒）；環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊苷（日本化藥株式會社，國藥準字H20090015，規(guī)格：25 mg×40片/盒）聯(lián)合潑尼松等。外周血血小板/淋巴細胞比率（PLR）中位值為179.195，據(jù)此分為高組和低組，高組中位值≥179.195，低組中位值＜179.195。中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）中位值為3.415，據(jù)此分為高組和低組，高組中位值≥3.415，低組中位值＜3.415。

②隨訪：采取電話、住院、門診等方法對患者進行隨訪。總生存期（OS）定義為從確診至任何原因?qū)е滤劳?、失訪或末次隨訪的時間。無進展生存期（PFS）定義為從患者接受治療到疾病進展或者發(fā)生任何原因死亡的時間。隨訪截至2020年4月。

1.4 觀察指標

使用Ann Arbor分期方法對患者進行臨床分期，記錄患者的國際預后指數(shù)（IPI）評分、PS評分、乳酸脫氫酶（LDH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、年齡、性別等臨床特征。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)處理分析。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗。生存分析包括OS和PFS曲線圖，采用Kaplan-Meier法。多因素分析采用Logistic模型進行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR與臨床特征關系的單因素分析

通過對計量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計數(shù)資料（性別、IPI評分、PS評分、臨床分期）與患者治療前外周血PLR的關系進行單因素分析，結果顯示LDH、β2-MG、IPI、PFS、OS與PLR的關系比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。通過對計量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計數(shù)資料（性別、IPI評分、PS評分、臨床分期）與患者治療前外周血NLR的關系進行單因素分析，結果顯示PFS、OS與NLR的關系比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR不同水平的PFS生存分析

①鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖1。

②鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖2。

2.3 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR不同水平的OS生存分析

①鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血PLR不同水平的OS比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖3。

②鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的OS生存分析：鼻型ENKTL治療前外周血NLR不同水平的PFS比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4。

2.4 鼻型ENKTL治療前外周血PLR、NLR與臨床特征及生存預后的Logistic回歸分析

對計量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計數(shù)資料（性別、IPI評分、PS評分、臨床分期）與患者治療前外周血PLR的關系進行單因素分析，結果顯示LDH、β2- MG、IPI、PFS、OS與PLR的水平有明顯相關性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析結果顯示，PLR是PFS、OS的獨立預后因素，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011、P=0.049），見表1。

通過對計量資料（LDH、β2-MG、OS、PFS、年齡）及計數(shù)資料（性別、IPI評分、PS評分、臨床分期）與患者治療前外周血NLR的關系進行單因素分析，結果顯示PFS與NLR的水平有明顯相關性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Logistic回歸分析結果顯示，NLR是PFS的獨立預后因素，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.023），見表2。

表1 治療前外周血PLR影響鼻型ENKTL患者預后的Logistic回歸分析

表2 治療前外周血NLR影響鼻型ENKTL患者預后的Logistic回歸分析

3 討論

癌細胞所經(jīng)受的炎癥刺激與其增殖有關，外周血中性粒細胞、血小板及淋巴細胞計數(shù)的異常營造了癌細胞增殖的環(huán)境。淋巴細胞數(shù)目反映機體免疫狀態(tài)，一般認為相對高水平的中性粒細胞及血小板有利于炎癥反應。有臨床研究[4]回顧性分析了252例早期上消化道NK/T細胞淋巴瘤病人，以PLR為核心的模型有助于患者的預后分組。此模型甚至比國際預后指數(shù)對IE及IIE期上消化道NK/T細胞淋巴瘤預后的評估更準確。本研究對鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤治療前外周血PLR、NLR與臨床特征及生存預后進行分析。Logistic回歸分析顯示，鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTL）治療前外周血PLR是PFS、OS的獨立預后因素，而NLR是PFS的獨立預后因素。這一結論與上述研究相似。

有研究[5]報道了NLR及PLR與多種惡性腫瘤的預后有關。NLR可以反映機體腫瘤炎性反應和免疫反應的狀態(tài)。高水平的NLR提示炎癥指標有利于腫瘤增殖轉(zhuǎn)移，而低水平的NLR可能提示預后相對較好。單純淋巴細胞減少或白細胞增多不能反映全身炎癥反應情況，所以采用NLR來評估更合理。多數(shù)研究[6]認為，NLR對胃癌患者預后有一定的價值。而PLR是否可作為影響胃癌預后的獨立危險因素，目前尚無一致結論。SHIMADA等[7]回顧性分析了1 028 例胃癌患者的臨床資料，結果認為NLR是影響胃癌術后生存率降低的獨立危險因素。SUN等[8]回顧性分析了305例Ⅰ、Ⅱ期行根治性手術治療的胃癌患者的臨床資料，通過比較各種炎癥指標NLR、PLR、PLTNLR、NLR-PLR，認為NLR-PLR能更好地評價患者的總生存率。

PLR在一定程度上反映了與腫瘤細胞相關的炎癥反應。增殖的腫瘤細胞會產(chǎn)生并釋放白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）促進血小板過度增生。在腫瘤的微環(huán)境中，大量的血小板可以釋放相應因子促進腫瘤細胞生長。淋巴細胞在抑制腫瘤細胞增殖及免疫逃逸中有著不可替代的作用。一項納入了13項臨床研究[9]的Meta分析，發(fā)現(xiàn)高水平的PLR與淋巴結轉(zhuǎn)移相關，被認為可以用來評估胃癌患者的OS。有研究回顧性分析了154例胃癌術后患者的臨床資料，認為淋巴結轉(zhuǎn)移率、TNM分期、PLR可能為影響預后總生存率的獨立危險因素[10]。有學者對術前外周血的NLR與PLR對胃癌預后價值進行研究，考慮PLR為影響胃癌預后的獨立危險因素[11]。PLR也可聯(lián)合其他指標對肺癌及肝癌消融術后早期復發(fā)的進行預 測[12]。

綜上所述，慢性炎癥對腫瘤的進展有促進作用，而NLR、PLR可以反映機體免疫狀況及腫瘤狀態(tài)，且檢測方法簡便，為治療前評估腫瘤預后等提供了便捷方法。但NLR、PLR在不同腫瘤類型中的預后預測功能尚未有一致性的結論，需要更多循證醫(yī)學證據(jù)的支持。當然，NLR和PLR用于鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤預后的判斷，還需排除外鼻咽部炎癥、治療方案等因素的影響。