張亞同 張宏 劉俊鵬 李少強(qiáng) 趙紫楠 胡欣

心房顫動(房顫)是臨床上常見的心律失常，導(dǎo)管消融已成為房顫治療的重要手段[1]。非瓣膜性房顫(NVAF)患者在射頻消融術(shù)后，需要接受抗心律失常和抗凝藥物治療以減少房顫復(fù)發(fā)和嚴(yán)重并發(fā)癥如腦卒中的發(fā)生[2]。NVAF患者傾向選擇直接口服抗凝劑(DOAC)[3]，其中最常用的是達(dá)比加群酯和利伐沙班。利伐沙班是細(xì)胞色素P450 3A4酶(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)共同的底物[4]，易受其他藥物的影響，特別是CYP3A4和P-gp的抑制劑或誘導(dǎo)劑，如胺碘酮(中等強(qiáng)度的CYP3A4和P-gp雙通道抑制劑)[5]。體外和健康受試者體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究表明，合用胺碘酮，達(dá)比加群酯的受試者工作特征曲線下面積(AUC)將增加12%～60%[5]，利伐沙班的AUC增加23%～50%[4],但目前尚不明確胺碘酮對達(dá)比加群酯和利伐沙班抗凝效果的影響。本研究收集射頻消融術(shù)后接受利伐沙班或達(dá)比加群抗凝的NVAF患者的相關(guān)資料，評估聯(lián)用胺碘酮是否影響患者轉(zhuǎn)歸和臨床事件的發(fā)生。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2012年1月至2018年7月就診于北京某三甲醫(yī)院的NVAF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷為NVAF；(2)已行射頻消融術(shù)；(3)消融術(shù)后接受標(biāo)準(zhǔn)劑量利伐沙班或達(dá)比加群治療[2]；(4)消融術(shù)后用或不用胺碘酮抗心律失常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)消融術(shù)后抗凝藥物為華法林；(2)術(shù)后抗凝療程<7 d或者胺碘酮的治療療程<1個(gè)月[6]；(3)消融術(shù)后長期使用除胺碘酮外其他中強(qiáng)效CYP3A4或P-gp抑制劑；(4)射頻消融術(shù)后隨訪時(shí)間<3個(gè)月。

共有2 350例患者服用過達(dá)比加群酯或利伐沙班。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終利伐沙班單用組納入12例，利伐沙班合用胺碘酮組納入50例，達(dá)比加群酯單用組納入29例，達(dá)比加群酯合用胺碘酮組納入138例。將利伐沙班單用組和達(dá)比加群酯單用組合并為無胺碘酮組(n=41)，利伐沙班合用胺碘酮組和達(dá)比加群酯合用胺碘酮組合并為胺碘酮組(n=188)。

1.2 基線資料收集

收集患者的人口學(xué)指標(biāo)、危險(xiǎn)因素評分、合并疾病、圍手術(shù)是否停用抗凝藥，以及可能影響預(yù)后的聯(lián)用藥物。收集患者應(yīng)用DOAC前非急性期的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1.3 臨床結(jié)局選擇及定義

與抗凝相關(guān)的主要安全性終點(diǎn)為需要住院或者急診治療的嚴(yán)重出血，如24 h血紅蛋白降低≥20 g/L、關(guān)鍵部位出血(如顱內(nèi)出血)；次要安全性終點(diǎn)為其他類型的出血(如皮膚表面出血、胃腸道出血等)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，如方差齊，兩組間比較低采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如方差不齊，采用校正t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、飲酒史伴隨疾病、凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)]均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組評估患者預(yù)后腦卒中危險(xiǎn)的CHA2DS2-VASc評分與評估出血風(fēng)險(xiǎn)的HAS-BLED評分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)用藥物中，胺碘酮組β受體阻滯劑的應(yīng)用比例顯著低于無胺碘酮組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組患者DOAC用藥后凝血指標(biāo)比較

應(yīng)用DOAC至少1個(gè)月，胺碘酮組PT較無胺碘酮組明顯延長，胺碘酮組INR較無胺碘酮組明顯增大(P均<0.05)。見表2。

表1 無胺碘酮組與胺碘酮組患者基線資料比較

表2 無胺碘酮組與胺碘酮組患者抗凝指標(biāo)比較

2.3 兩組患者安全性終點(diǎn)指標(biāo)比較

兩組隨訪3個(gè)月的主要安全性終點(diǎn)事件(顱內(nèi)出血)和次要安全性終點(diǎn)事件的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在隨訪期間，無胺碘酮組未發(fā)生胃腸道出血，胺碘酮組胃腸道出血6例(3.19%)。見表3。兩組均無出血死亡病例。

表3 無胺碘酮組和胺碘酮組患者消融術(shù)后安全終點(diǎn)事件的發(fā)生率

3 討論

研究表明，房顫消融術(shù)后有3個(gè)月的“空白期”，在這一段時(shí)間內(nèi)患者容易發(fā)生各種快速性房性心律失常[8]，在射頻消融術(shù)后3個(gè)月內(nèi)口服胺碘酮可減少房顫復(fù)發(fā)及住院率和復(fù)律率[9]。另外，房顫消融術(shù)后可出現(xiàn)血栓栓塞事件，因此，術(shù)后抗凝極為關(guān)鍵。DOAC如達(dá)比加群酯、利伐沙班等正逐漸取代華法林，成為房顫消融術(shù)后抗凝的首選[10]。

本研究顯示，無胺碘酮組和胺碘酮組的基線指標(biāo)無顯著差異，用藥前兩組PT和INR無顯著性差異，用藥后胺碘酮組PT和INR均顯著高于無胺碘酮組，說明聯(lián)合用藥抗凝效果優(yōu)于單一藥物抗凝，但是聯(lián)合用藥的出血風(fēng)險(xiǎn)也可能更高。這與既往健康人群及體外研究數(shù)據(jù)一致，即應(yīng)用胺碘酮能抑制達(dá)比加群酯和利伐沙班的代謝，增加達(dá)比加群酯和利伐沙班的血藥濃度,從而增強(qiáng)二者的抗凝作用[4,6]。

隨訪結(jié)果表明兩組患者出血事件的發(fā)生率沒有顯著差異，但是DOAC合用胺碘酮組胃腸道出血的發(fā)生率較高。如果患者在射頻消融術(shù)后抗凝的同時(shí)合用胺碘酮抗心律失常，需注意消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究有以下不足：本研究樣本量較小，可能導(dǎo)致臨床隨訪的終點(diǎn)事件的發(fā)生率與實(shí)際之間存在偏差。臨床終點(diǎn)事件獲得的主要途徑是患者住院和門診的病歷資料，發(fā)生的終點(diǎn)事件經(jīng)醫(yī)生診斷并客觀完整記錄，信息比較可信。次要途徑是對未定期門診隨訪的患者進(jìn)行電話隨訪，其中一部分臨床終點(diǎn)事件是患者在其他醫(yī)院的診斷，另一部分較輕微的不良事件是患者的主訴，但是患者很難準(zhǔn)確表述發(fā)生臨床終點(diǎn)事件的時(shí)間及種類。