張明

摘要：糖尿病腎病（DN）是最主要的一種糖尿病微血管并發(fā)癥，也是目前首位引起終末期腎病（ESRD）的原因。因此其早期診斷對于減少DN的發(fā)生、延緩疾病進(jìn)展和改善患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。DN目前的診斷主要依靠尿微量白蛋白檢測，但其檢測結(jié)果會受到多種因素的影響，具有較大的局限性。近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)微小RNA（miRNA）和長鏈非編碼RNA（lncRNA）與DN和ESRD密切相關(guān)，可能有助于DN的早期診斷和疾病進(jìn)展的預(yù)測。本文主要就miRNA及l(fā)ncRNA在糖尿病腎病中的作用機(jī)制及臨床診斷中應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為DN的早期診斷提供新的思路。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎病;生物標(biāo)志物;臨床診斷;微小RNA;長鏈非編碼RNA

中圖分類號：R587.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.21.017

文章編號：1006-1959（2020）21-0058-04

Abstract：Diabetic nephropathy （DN） is the most important type of diabetic microvascular complication and is currently the first cause of end-stage renal disease （ESRD）. Therefore， its early diagnosis is essential to reduce the occurrence of DN， delay disease progression and improve the quality of life of patients. The current diagnosis of DN mainly relies on urine microalbumin detection， but its detection results will be affected by a variety of factors， which have greater limitations. In recent years， some scholars have discovered that microRNA （miRNA） and long-chain non-coding RNA （lncRNA） are closely related to DN and ESRD， which may contribute to the early diagnosis of DN and the prediction of disease progression. This article mainly reviews the mechanism of miRNA and lncRNA in diabetic nephropathy and the progress in clinical diagnosis， in order to provide new ideas for the early diagnosis of DN.

Key words：Diabetic nephropathy;Biomarker;Clinical diagnosis;microRNA;Long non-coding RNA

隨著全球范圍內(nèi)糖尿?。―M）患病人數(shù)的迅速增長和患者整體生存時(shí)間的延長，糖尿病相關(guān)慢性腎臟疾病的發(fā)生率也在不斷提高。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，美國有接近50%的DM患者表現(xiàn)出微量白蛋白尿的癥狀，接近10%的患者出現(xiàn)大量白蛋白尿。而在我國有超過30%的DM住院患者合并腎臟損害[2]。目前無論是發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，糖尿病腎?。―N）都已經(jīng)成為慢性腎臟疾?。–KD）的首位病因。作為DM患者最常見的一種微血管并發(fā)癥，DN已經(jīng)成為終末期腎病（ESRD）最主要的原因，也是導(dǎo)致DM患者死亡的重要原因，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量和生命啊健康。早期DM存在隱匿性，無典型臨床癥狀，診斷較為困難，很多患者確診時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段。一直以來，臨床都使用尿微量白蛋白作為DM診斷和病情進(jìn)展評價(jià)的指標(biāo)，但其受到其他因素影響較大，而且很多患者在出現(xiàn)微量蛋白尿之前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有腎小管萎縮、腎小球纖維化、腎間質(zhì)纖維化等病理改變，因此尋找有效的DM早期診斷標(biāo)志物就尤為重要。真核生物中被轉(zhuǎn)錄的基因組多達(dá)90%，但其中只有1%～2%能夠進(jìn)行蛋白質(zhì)編碼，剩余的絕大多數(shù)機(jī)會轉(zhuǎn)錄為非編碼RNA，包括微小RNA（MicroRNA/miRNA）和長鏈非編碼 RNA（LncRNA），二者都在生物體生命活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著一定作用，同時(shí)其與DN之間的關(guān)系也越來越受到關(guān)注，可能會成為DN診斷和治療新的標(biāo)志物和靶[3]。本文主要就miRNA及l(fā)ncRNA在糖尿病腎病中的作用機(jī)制及臨床診斷中應(yīng)用進(jìn)展作一綜述，以期為DN的早期診斷提供新的思路。

1微小RNA

miRNA是一種由約20個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性表達(dá)的非編碼RNA，其可通過誘導(dǎo)信使RNA降解、阻斷蛋白質(zhì)翻譯等方式對基因表達(dá)產(chǎn)生影響。miRNA可調(diào)控的蛋白編碼基因有60%左右，因此miRNA被認(rèn)為在很多疾病的發(fā)生和發(fā)展中都有潛在作用[4]。研究顯示[5，6]，miRNA與DN的病理過程有關(guān)，其可通過調(diào)節(jié)DN發(fā)病過程中的多個(gè)不同信號通路對病程發(fā)展產(chǎn)生很大影響，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、蛋白激酶B（Akt）、核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）等，通過這些信號通路，miRNA可參與到DN發(fā)病和發(fā)展中的多個(gè)環(huán)節(jié)，如系膜細(xì)胞增生肥大、細(xì)胞外基質(zhì)生成、足細(xì)胞損傷、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、腎間質(zhì)纖維化等。對miRNA的研究不僅有助于了解DN發(fā)生發(fā)展復(fù)雜的機(jī)制，還使其有可能成為DN診斷潛在的生物標(biāo)志物，體液中某些miRNA發(fā)生的特異性改變能幫助臨床對DN進(jìn)行早期診斷和病情發(fā)展監(jiān)測。

有研究對美國DN患者miR-21表達(dá)情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，DN患者腎小球miR-21表達(dá)水平與患者腎功能降低和腎臟纖維化程度加重呈明顯正相關(guān)，其可通過磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）-絲/蘇氨酸激酶受體7（Smad7）信號通路作用于腎臟而發(fā)揮作用[7]。還有學(xué)者[8]指出DN患者組織和血清miR-21變化與患者病程進(jìn)展有關(guān)，而阻礙miR-21表達(dá)能使尿白蛋白、足細(xì)胞損傷、炎癥基因表達(dá)、腎臟纖維化等程度減輕。

2型糖尿?。═2DM）患者的血清miR-130b相比健康對照人群明顯降低，而合并腎臟功能損傷的患者其血清miR-130b進(jìn)一步下降，且下降程度與患者病情嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)。有研究顯示[9]，miR-130b能通過促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）參與DN的發(fā)生和發(fā)展，可將其作為DN患者腎小管纖維化程度的評估指標(biāo)。

另有研究顯示[9]，T2DM合并微量蛋白尿（MAU）患者的尿液樣本中miR-192、miR-194、miR-215三種miRNA水平均與患者尿白蛋白、TGF-β水平等密切相關(guān)，其通過受試者工作特征曲線（ROC）分析發(fā)現(xiàn)miR-192能較為敏感地發(fā)現(xiàn)微量尿白蛋白患者，提示其在早期DN診斷方面有一定價(jià)值。Ma X等[10]研究顯示，DN患者血清中的miR-192也表現(xiàn)出與蛋白尿水平密切相關(guān)的變化，這說明血清中miR-192水平同樣能反映患者病變情況，而且相比尿液樣本檢測能更整體性地反映出患者機(jī)體病變情況。Peng H等[11]研究發(fā)現(xiàn)，合并MAU的T2DM患者尿液中miR-29a水平相比無蛋白尿患者明顯升高，其被指出在腎纖維化過程中具有一定的保護(hù)作用，可通過對膠原蛋白Ⅰ、Ⅳ基因的負(fù)調(diào)控降低其表達(dá)水平，從而能減少其在腎臟細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的聚集，說明早期miR-29a的高表達(dá)具有一定程度延緩病情進(jìn)展的作用。

DN患者尿液中有多達(dá)16種miRNA表達(dá)出現(xiàn)異常，其中以miR-320c表達(dá)水平升高最為明顯[12]，因此其進(jìn)一步指出miR-320c可以作為反映腎纖維化程度的一種標(biāo)志物。季振中等[13]發(fā)現(xiàn)，DN患者相比單純T2DM患者其血清中miR-377表達(dá)水平明顯升高，其進(jìn)一步研究指出miR-377能通過一直腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)Smad2、Smad3和抑制超氧化物歧化酶（SOD）、p21活化激酶（PKA1）等基因的表達(dá)來使ECM和纖維連接蛋白（FN）增加，這明顯促進(jìn)了腎小球硬化的發(fā)生和發(fā)展。

由此可見，腎臟組織中有多種miRNA的特異性表達(dá)，這種表達(dá)的異?？赡芘cDN生理病理過程中的糖脂代謝異常、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，均在DN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著總要作用，因此研究這些miRNA在腎臟組織和血液中表達(dá)水平的變化對DN的早期診斷和治療指導(dǎo)可能都具有一定價(jià)值。但目前DN中miRNA具體的作用機(jī)制還未完全闡明，仍需進(jìn)一步對其在DN發(fā)病過程中的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步深入研究，從而為DN的早期診斷、疾病發(fā)展程度判斷、療效和預(yù)后評估等方面提供新的方法。

2長鏈非編碼 RNA

LncRNA是缺乏特異的完整開放閱讀框架的無編碼蛋白質(zhì)功能的RNA，其轉(zhuǎn)錄長度超過200個(gè)核苷酸。絕大多數(shù)的LncRNA和miRNA相似，都有5'端和3'端的結(jié)構(gòu)，而且會經(jīng)歷組蛋白修飾、剪切等過程。細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均可檢測到Lnc-RNA的表達(dá)，前者作用于染色質(zhì)對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，后者作用于mRNA對翻譯過程進(jìn)行調(diào)控。作為細(xì)胞特異性基因表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，LncRNA能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯、mRNA剪切、轉(zhuǎn)錄后修飾等過程發(fā)揮其調(diào)節(jié)表觀遺傳、控制細(xì)胞周期、調(diào)節(jié)分化和免疫反應(yīng)等生物學(xué)效應(yīng)[14]。大量研究已經(jīng)證實(shí)，一些LncRNA在DN的發(fā)生發(fā)展中有一定促進(jìn)作用，如促進(jìn)ECM積累、促進(jìn)腎臟組織細(xì)胞表達(dá)炎癥因子、促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖等[15，16]。

動物實(shí)驗(yàn)研究顯示[17]，DM動物模型中的LcnRNA-肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄子-1（MALAT1）表達(dá)明顯升高，其與糖尿病引起的微血管功能障礙有關(guān)，涉及到的機(jī)制包括Wnt信號通路的激活和促進(jìn)HK-2細(xì)胞凋亡。Zhang M等 [18]研究顯示，LcnRNA-MALAT1能通過促進(jìn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1β等炎性因子表達(dá)來參與DM患者腎臟微血管功能障礙的過程中。LncRNA-MALAT1是首先被發(fā)現(xiàn)的LncRNA成員，也是目前在DN發(fā)病機(jī)制中研究最多的LncRNA，其涉及DN發(fā)病中的很多機(jī)制，對其表達(dá)水平的介入和干預(yù)能使足細(xì)胞損傷得到逆轉(zhuǎn)，可能對DN的靶向治療有重大意義，但對DN的診斷價(jià)值仍需大量臨床研究以證實(shí)。LncRNA-?；撬嵘险{(diào)基因1（LncRNA-TUG1）、lncRNA ENSRNOG00000037522被指出參與足細(xì)胞損傷過程中，前者與足細(xì)胞線粒體損傷有關(guān)，后者與足細(xì)胞上皮-間葉轉(zhuǎn)化有關(guān)[19]。Yan B 等[20]在糖尿病腎病小鼠中發(fā)現(xiàn)LncRNA-心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MIAT）表達(dá)水平明顯降低，其表達(dá)水平與血清肌酐和尿素氮水平呈負(fù)相關(guān)。LncRNA-MITA能通過增強(qiáng)紅系核轉(zhuǎn)錄因子2相關(guān)因子2（Nrf2）表達(dá)來減少腎小管上皮損傷，其還被發(fā)現(xiàn)能通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來幫助血管損傷修復(fù)。Wang M等[21]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者早期LncRNAENSMUST00000147869 、LncRNA CYP4B1-PS1-001的表達(dá)水平即可見明顯下降，但前者在系膜細(xì)胞中的過度表達(dá)能抑制細(xì)胞增殖和纖維化，而后者的過度表達(dá)同時(shí)還能降低PTEN和磷酸化Akt水平，進(jìn)而抑制腎小球硬化的過程。Lnc-漿細(xì)胞瘤變異易位1（PVT1）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)了與腎臟疾病有關(guān)的LncRNA，其能通過促進(jìn)與ECM相關(guān)的膠原蛋白、纖連蛋白mRNA、蛋白和TGF-β1等的表達(dá)來參與DN進(jìn) 展[22]。除上述LncRNA外，MGC、H19、SIRT1等也被指出與DN有關(guān)，但這些LncRNA至今有無相互作用和具體相互作用的機(jī)制目前還不清楚[23]。

LncRNA的空間結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能相比miRNA更為復(fù)雜，因此其對基因表達(dá)的調(diào)控相應(yīng)也更為靈活和精確。以往認(rèn)為核糖核酸酶的存在導(dǎo)致LncRNA無法穩(wěn)定存在于血漿中，但近年來越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)人體血漿和其他體液中均有LncRNA穩(wěn)定存在，其在疾病進(jìn)展過程中的變化相比miRNA更具有特異性，可作為多種疾病診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。Li X等[24]對健康人和T2DM患者血液中的LncRNA表達(dá)水平進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，血液中ENST00000550337.1的表達(dá)水平在健康人、T2DM和合并腎功能損傷的T2DM患者中存在明顯差異，其對T2DM和早期DN均有很高的診斷價(jià)值。Kato M等[25]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞的LncRNA相比miRNA更具有表達(dá)和時(shí)空特異性，提示相比miRNA，LncRNA可能更適合作為DN的分子標(biāo)志物。陳桐等[26]對DM和DN患者血清LncRNA-生長停滯特異基因5（GAS5）表達(dá)變化進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，DM和DN患者的LncRNA-GAS5表達(dá)水平相比正常對照組均明顯降低，而早DN患者中，血清LncRNA-GAS5的表達(dá)會隨著24h尿蛋白量的逐漸增加而上調(diào)，而且其水平還與患者的空腹血糖（FBG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）呈明顯負(fù)相關(guān)，其進(jìn)一步用ROC曲線下面積（AUC）對LncRNA-GAS5診斷DN的效能進(jìn)行評價(jià)顯示LncRNA-GAS5/miR-21診斷DN的價(jià)值較好，可作為DN診斷的生物標(biāo)志物。呂小萌等[27]對健康對照組、DM患者、DN患者的循環(huán)LncRNA表達(dá)譜差異進(jìn)行檢測和分析發(fā)現(xiàn)，DM患者相比健康對照組有680個(gè)LncRNA表達(dá)下調(diào)，245個(gè)LncRNA表達(dá)上調(diào);DN患者相比DM患者有813個(gè)LncRNA表達(dá)下調(diào)，45個(gè)LncRNA表達(dá)上調(diào)。其中表達(dá)下調(diào)的LncRNA-ARAP1-AS1和表達(dá)上調(diào)的LncRNA-ARAP1-AS2有望成為新的DM和DN診斷的生物標(biāo)志物。就目前來說，雖然很多LncRNA已經(jīng)被證實(shí)參與了DN的進(jìn)展，但仍無LncRNA被應(yīng)用于臨床DN的診斷中，然而相信隨著研究的不斷深入，LncRNA將對DN預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后評價(jià)提供更多新的思路。

3總結(jié)

隨著對miRNA和LncRNA的進(jìn)一步研究和遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等內(nèi)容的不斷豐富，二者與DN之間的關(guān)系和相關(guān)調(diào)控機(jī)制開始被初步認(rèn)識和了解。但總體而言，DN中非編碼RNA的研究仍處于初始階段，不夠成熟和深入，其一定程度的序列保守性、豐富度和多種多種的參與表達(dá)調(diào)控的分子機(jī)制為學(xué)者們的深入研究帶來了很大的挑戰(zhàn)，但同時(shí)也提示非編碼RNA與DN研究存在巨大潛力，其所介導(dǎo)的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)和作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索，因此其將有可能成為DN發(fā)病機(jī)制和生物標(biāo)志物等方面研究的熱點(diǎn)。隨著生物信息學(xué)和高通量分析等新的測序技術(shù)的迅猛發(fā)展，更多包括非編碼RNA在內(nèi)的與DN有關(guān)的新的生物標(biāo)志物將會被發(fā)現(xiàn)，可能會對DN的早期預(yù)防、診斷和治療提供有重要臨床意義的新的突破口。

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收稿日期：2020-07-11;修回日期：2020-07-25

編輯/肖婷婷