王紫艷，徐吉利，王昭軍

（1.江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇鎮(zhèn)江212013；2.江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212001）

提要：原發(fā)性高血壓（高血壓）是我國最常見的慢性心血管疾病，其可損傷患者心臟、腦、腎臟等靶器官的生理結(jié)構(gòu)與功能，其中頑固性高血壓（resistanthypertension，RH）約占10.3%。作為一種特殊性類型的高血壓，RH的預(yù)后較差，危害更大，是當(dāng)前亟待解決的心血管問題。本文根據(jù)目前國內(nèi)、外的相關(guān)研究成果，對RH 的藥物與非藥物治療手段進(jìn)行了綜述，并提出了一些可能的設(shè)想。

原發(fā)性高血壓（高血壓）是心血管系統(tǒng)疾病的主要誘因之一，可引起心臟、腦、腎臟和外周動脈等靶器官的嚴(yán)重?fù)p害，增加致殘與致死的風(fēng)險。大量臨床試驗證明，良好的血壓控制可顯著降低致命性或非致命性腦卒中、冠狀動脈事件和腎功能衰竭的發(fā)生。迄今，我們雖然在高血壓的防治方面取得了長足進(jìn)展，但仍有部分高血壓患者在經(jīng)積極治療后血壓不能達(dá)標(biāo)，即頑固性高血壓（resistant hypertension，RH）。RH 通常被定義為在改善生活方式基礎(chǔ)上應(yīng)用了可耐受的足夠劑量且合理的3 種降壓藥物（包括一種噻嗪類利尿藥）至少治療4周后，診室和診室外（包括家庭血壓或動態(tài)血壓監(jiān)測）血壓值仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4 種藥物才能使血壓達(dá)標(biāo)［1］。根據(jù)2015 年中國高血壓調(diào)查最新數(shù)據(jù)［2］，我國18 歲及以上居民高血壓患病率為23.2%，最近國外一項研究顯示，患RH 的人數(shù)約占患普通高血壓人數(shù)的10.3%［3］，與更容易控制的普通高血壓相比，RH 患者的終末器官損傷和心血管事件風(fēng)險顯著增加。由于RH 患者對現(xiàn)有降壓藥物的“抗藥性”，因此，人們在不斷探索其他的藥物和非藥物治療方法，并且取得了一些進(jìn)展。為此，本文針對RH 的幾種主要的治療進(jìn)展作一簡要綜述。

1 藥物治療新進(jìn)展

1.1 醛固酮合成酶抑制劑

大量動物實(shí)驗結(jié)果表明，在心血管系統(tǒng)中，醛固酮以損害血管壁為首要危害，通過一系列復(fù)雜的機(jī)制促進(jìn)高血壓的發(fā)展。當(dāng)存在血管內(nèi)皮功能障礙時，腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞釋放出的醛固酮可增加血管張力，增強(qiáng)對兒茶酚胺的加壓反應(yīng)，并在大、小動脈的血管重構(gòu)中起著重要作用。

此外，醛固酮通過促進(jìn)膠原合成，進(jìn)一步引起動脈硬化和血壓升高。同時，血壓升高又可造成血管受損、缺血、纖維素樣壞死等。目前，已證實(shí)醛固酮可通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）調(diào)節(jié)血壓，代償性地使血壓降低，但在嚴(yán)重高血壓患者中，其抵消血壓升高的代償機(jī)制較少［4］。因此，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）如螺內(nèi)酯、依普利酮等是RH 的有效治療藥物，但是長期應(yīng)用可引起高鉀血癥。Bral 等［5］的研究結(jié)果表明，正在開發(fā)的醛固酮合成酶抑制劑（aldosterone synthase inhibitors，ASIs）LCI699 可適度降低難治性高血壓患者的血壓。該藥物屬于血管肽酶抑制劑［6］。

另一項研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓患者在應(yīng)用LCI699后在血壓降低的同時，其安全性和耐受性良好［7］。但是，LCI699 可影響下丘腦-腺垂體-腎上腺軸，引起促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和11-去氧皮質(zhì)酮的代償性增多。因此，需要開展更多的科學(xué)研究以全面評估ASIs 的臨床療效。

1.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素受體拮抗劑被證明是一種新型的治療RH 的藥物，最近的研究顯示內(nèi)皮素系統(tǒng)的功能亢進(jìn)導(dǎo)致高血壓患者血管內(nèi)皮功能失調(diào)以及器官功能的損害［8］。選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑達(dá)盧生坦（darusentan）可有效地改善血管內(nèi)皮功能，擴(kuò)張血管，降低收縮壓和舒張壓［9］。

Bakris 等［10］的隨機(jī)雙盲實(shí)驗表明，與對照組相比，達(dá)盧生坦降低 24 h 動態(tài)收縮壓（-9 ± 12）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），可使超過一半的患者血壓降低至正常水平，并且血壓的降低程度與該藥物的使用劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。然而，其不良反應(yīng)如液體潴留、水腫［11］以及部分患者出現(xiàn)的心力衰竭情況［12］使達(dá)盧生坦在臨床上無法大規(guī)模應(yīng)用。

1.3 抗高血壓疫苗

在高血壓疫苗的研制過程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是關(guān)注的靶點(diǎn)［13］。從腎素疫苗［14］、血管緊張素Ⅰ疫苗、血管緊張素Ⅰ受體疫苗，學(xué)者們都是緊緊圍繞這一關(guān)鍵點(diǎn)，通過疫苗阻斷交感系統(tǒng)的活性從而使血壓下降。屬于血管緊張素Ⅱ疫苗的CYT006-AngQb 是少數(shù)可以進(jìn)入二期臨床試驗的疫苗，由瑞士研究專家Tissot［15］研制，并被證明安全有效。

2013 至2015 年間，日本Nakagami 團(tuán)隊被報道研制出了血管緊張素ⅡKI-H 多肽疫苗和HBc-血管緊張素ⅡDNA 疫苗，他們將編碼后的乙肝病毒核心血管緊張素Ⅱ融合蛋白的質(zhì)粒載體注入高血壓模型的大鼠體內(nèi)，并成功產(chǎn)生了相應(yīng)抗體［16］，這兩種疫苗被證實(shí)不會引起自身免疫的損傷，彌補(bǔ)了先前疫苗的缺陷。但抗高血壓疫苗的臨床應(yīng)用還有很多工作要做，其療效與安全性尚需更大規(guī)模、更長時間的臨床觀察。

2 非藥物治療新進(jìn)展

2.1 腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳出交感神經(jīng)活動的亢進(jìn)是導(dǎo)致血壓上升的重要環(huán)節(jié)，它對腎臟的影響主要有3 個：（1）球旁細(xì)胞分泌腎素增加；（2）腎小管對鈉重吸收增加；（3）腎血管收縮，這些機(jī)制將促使血壓上升［17］。射頻導(dǎo)管消融系統(tǒng)的基本原理是將電極導(dǎo)管經(jīng)血管（股動脈）穿刺送到腎動脈，通過局部釋放高頻電流產(chǎn)生的熱能，蒸發(fā)掉靶組織中的水分，使其干燥壞死喪失功能。通過射頻消融的方式選擇性地破壞雙側(cè)腎臟的部分傳出和傳入神經(jīng)，減少腎臟傳入神經(jīng)在各種病理因素下向交感中樞發(fā)放神經(jīng)沖動的同時，阻斷了腎臟傳出神經(jīng)對自身的調(diào)控，使腎素分泌減少，達(dá)到降低整個交感系統(tǒng)活性的效果［18-19］。

以此為研究思路，2007年澳大利亞科學(xué)家Krum等［20］對RH 患者實(shí)施經(jīng)皮導(dǎo)管消融腎交感神經(jīng)術(shù)。腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)（renal denervation，RDN）的基本操作是結(jié)合腎動脈造影，將射頻導(dǎo)管頭端從股動脈送至腎動脈遠(yuǎn)端后，操控導(dǎo)管頭端螺旋型后撤至開口，待射頻導(dǎo)管頭端充分貼血管壁后，每隔一段時間選點(diǎn)進(jìn)行消融［21］。

Symplicity 導(dǎo)管系統(tǒng)最先應(yīng)用于人體RDN，隨后進(jìn)行的前瞻性隨機(jī)對照試驗“Symplicity HTN-2 研究”［22］的成功給了人們極大的信心，接受治療的患者在半年到一年內(nèi)血壓顯著下降且收縮壓均下降30 mmHg 以上。然而，緊接著的隨機(jī)單盲的多中心對照的Symplicity HTN-3 試驗研究的結(jié)果卻使人們失望［23］。該研究顯示，治療組與假手術(shù)組患者在治療半年后血壓降低幅度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。當(dāng)然，也有學(xué)者指出，基于結(jié)構(gòu)化的臨床前評估與標(biāo)準(zhǔn)化的分析程序在這一領(lǐng)域存在的差異問題，可能是導(dǎo)致試驗結(jié)果不盡人意的部分原因［24］。

總之，交感神經(jīng)活性在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，以此為切入點(diǎn)，RDN 也許會成為RH 患者新的治療方法。

2.2 經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法

經(jīng)皮神經(jīng)電刺激（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）是通過使用低頻TENS 抑制初級傳入通路來調(diào)節(jié)其電活動的方法。Vilela-Martin 等［25］對 TENS 應(yīng)用于RH 患者頸胸部的治療方案進(jìn)行了評估，認(rèn)為TENS 可能是RH 患者的一種新的經(jīng)濟(jì)、無創(chuàng)的治療選擇。目前TENS 臨床主要應(yīng)用于急、慢性疼痛的治療，如心絞痛、分娩疼痛等以及治療外周神經(jīng)損傷［26］，但TENS 的鎮(zhèn)痛機(jī)制除了“閘門控制”（the gate control theory of pain）學(xué)說和激活內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)外無更重要的進(jìn)展，其促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的機(jī)制也未完全解釋清楚。作為一種非侵入的、無創(chuàng)的方法，TENS 對于RH 患者可能是一個新的治療方法，但TENS 在RH 中的機(jī)制和應(yīng)用還需要深入探索。

2.3 深部腦刺激

深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）是結(jié)合三維影像，將刺激電極精確植入患者腦深部的靶點(diǎn)神經(jīng)核團(tuán)，電極產(chǎn)生的電脈沖刺激靶點(diǎn)核團(tuán)，使患者的神經(jīng)功能改善或恢復(fù)的方法。目前，DBS 臨床主要應(yīng)用于帕金森、阿爾茲海默病、癲癇等精神疾病，而對于帕金森病晚期，在丘腦底核進(jìn)行高頻DBS 是首選的外科治療術(shù)［27］。DBS 在難治性高血壓中的作用首次在并發(fā)神經(jīng)性疼痛的患者中被發(fā)現(xiàn)，它可降低血壓和提高壓力反射敏感性，其最有效的刺激靶點(diǎn)為腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，這已經(jīng)作為動物研究中自主流出的控制中心［28］。

2.4 經(jīng)皮腎上腺乙醇注射

腎動脈解剖位置較為特殊，由于缺乏對其可預(yù)測的范圍、方向和足夠深度的神經(jīng)損傷［29］，射頻消融技術(shù)可能無法取得令人滿意的結(jié)果。當(dāng)患者手術(shù)風(fēng)險較高時，藥物經(jīng)皮下灌注腎上腺消融技術(shù)或許可以成為一種替代治療，使用一種已知的神經(jīng)溶解劑乙醇，局部精確輸送至腎動脈的外膜間隙作為一種血管周圍化學(xué)性去腎交感神經(jīng)術(shù)［30-31］。

在計算機(jī)體斷層掃描成像（computed tomography，CT）指導(dǎo)下經(jīng)皮注射乙醇是一種安全、無創(chuàng)、便捷且經(jīng)濟(jì)的治療方式。在Fischell［32］團(tuán)隊的實(shí)驗中，首次使用Peregrine系統(tǒng)的輸液導(dǎo)管給18 例RH 患者輸注小劑量神經(jīng)毒素脫水乙醇（每支腎動脈0.30 mL，共37 條動脈）到腎動脈深部外膜周圍，使深部的腎交感神經(jīng)被破壞，同時，避免損傷腎動脈內(nèi)膜。在6 個月的隨訪中，有16 例的診室平均收縮壓從（175±17）mmHg 降至（151±26）mmHg（-24 mmHg），每例受試者的降壓藥物種類基線平均從3.4 減少到2.0 種。

另外，有研究報道一例49 歲的男子患有RH，后被診斷為醛固酮瘤（aldosterone-producing adenoma，APA）。在施行2 次CT 引導(dǎo)下的經(jīng)皮腎上腺乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）后，APA 腫瘤明顯縮小，血壓也恢復(fù)正常［33］。在其他疾病，例如肝癌［34］治療方面，經(jīng)皮注射的無水乙醇療法已經(jīng)在臨床上有了很大進(jìn)展，射頻消融和皮下藥物（無水乙醇）灌注聯(lián)合治療［35］方面的研究也取得了一定的成果。雖然在治療RH 方面，皮下注射乙醇手術(shù)還未廣泛應(yīng)用于臨床，但是在動物高血壓模型的研究方面已經(jīng)取得了重要進(jìn)展［36］。

2.5 頸動脈竇壓力感受器刺激

頸動脈竇壓力感受性反射的病理生理基礎(chǔ)是當(dāng)動脈血壓升高時，刺激動脈壁，使機(jī)械信號轉(zhuǎn)化為電信號，通過竇神經(jīng)傳入中樞延髓激活神經(jīng)通路，在抑制心臟、腎臟和血管交感緊張性的同時，還可增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性，通過一系列效應(yīng)（心排血出量減少、腎臟排泄增加、血管擴(kuò)張等）使血壓下降。但是，當(dāng)血管壓力一直持續(xù)在高水平時，可使該反射裝置敏感性下降，調(diào)節(jié)血壓能力降低［37］。

長期以來，人們普遍認(rèn)為頸動脈竇壓力感受性反射能在短時間內(nèi)快速調(diào)節(jié)血壓，維持動脈血壓的相對穩(wěn)定，而在動脈血壓的長期調(diào)節(jié)中并不起重要作用。但是，近來研究發(fā)現(xiàn)，壓力反射機(jī)制在血壓的長期調(diào)節(jié)方面有積極的意義。據(jù)此原理，美國CVRx 公司先后研制了RheosTM和Barostim NeoTM設(shè)備。RheosTM設(shè)備由3 部分組成，包括脈沖發(fā)生器、兩根頸動脈竇電極導(dǎo)線和體外程控裝置［38］。通過外科手術(shù)充分暴露頸動脈竇后，在兩側(cè)將電極放置在頸動脈表面，另一端與脈沖發(fā)生器連接，用低壓緩慢刺激頸動脈竇獲得血壓變化數(shù)值，適當(dāng)調(diào)整部位并找到最佳降壓點(diǎn)。一項歐洲多中心可行性研究隨訪觀察了45 例RH 患者，結(jié)果顯示，利用RheosTM設(shè)備經(jīng)過3 個月的治療后，患者的平均血壓下降了21/12 mmHg［39］。其中，在完成兩年隨訪的17例患者中，他們的平均血壓降低了33/22 mmHg。第二代Barostim neo 系統(tǒng)［40］裝置采用較小的單極性電極，在節(jié)省電池的同時簡化了植入操作步驟。但這項新技術(shù)仍需要大規(guī)模的試驗明確其療效和安全性，包括可能的血管神經(jīng)性水腫、感染、圍術(shù)期腦卒中等并發(fā)癥的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

高血壓損害終末器官，具有較高的致殘率和致死率，而RH 可造成更嚴(yán)重的靶器官損害。在RH 治療方面，國內(nèi)、外進(jìn)行了大量基礎(chǔ)和臨床研究，并取得一定進(jìn)展，其中一些治療手段已應(yīng)用于臨床，例如ASIs、RDN、DBS、TENS 及PEI 等。但是在RH 的臨床診斷中仍要注意假性RH 的存在。假性RH 包括“白大衣效應(yīng)”（即有些患者在診室血壓測量屬于高血壓范圍，但診室外測量血壓卻在正常范圍內(nèi)）、假耐藥情況等。一些繼發(fā)性疾病導(dǎo)致的頑固型高血壓也應(yīng)該被考慮在診斷范圍之內(nèi)。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）、顱腦病變、原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）、腎臟疾病等是常見的繼發(fā)性高血壓的病因。另外，過度肥胖，高鈉、高脂飲食，生活作息不規(guī)律，較差的心理素質(zhì)等也可能導(dǎo)致血壓控制效果的不理想，在查明病因后，應(yīng)積極治療原發(fā)病。

內(nèi)皮素受體拮抗劑、髂中央動靜脈吻合術(shù)、頸動脈體切除術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、高血壓疫苗等試驗給RH 患者的降壓治療帶來了新的希望，在基因水平上的MiDNA 抑制劑也在加緊研究中。但是這些治療方案要在臨床上推廣、普及，仍需要進(jìn)行大量的實(shí)驗和進(jìn)一步探索。