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CXCL12在骨肉瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展

2020-12-12 01:58鄭俊濠王艷華
巴楚醫(yī)學(xué) 2020年1期
關(guān)鍵詞:趨化因子骨髓生存率

鄭俊濠 王艷華,3

(1.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理(腫瘤)科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,湖北 宜昌 443002;2.腫瘤微環(huán)境與免疫治療湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 宜昌 443002;3.三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 形態(tài)學(xué)系,湖北 宜昌 443002)

骨肉瘤一種是較常見(jiàn)的惡性骨腫瘤,其主要發(fā)病人群是兒童與青少年,病灶多發(fā)于肱骨遠(yuǎn)端和脛骨近端,少見(jiàn)于中軸骨和盆骨,且易向其他器官?gòu)浡忠u,具有高度轉(zhuǎn)移性,極易血行轉(zhuǎn)移至肺和腦[1-2]。目前對(duì)于骨肉瘤的發(fā)病原因和致病機(jī)制尚未完全闡明,骨肉瘤細(xì)胞內(nèi)的染色體多發(fā)生突變,但因其突變方式及突變部位多不固定,尚未發(fā)現(xiàn)特定規(guī)律。因骨肉瘤前期無(wú)明顯病狀,骨肉瘤患者難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并就診,大約10%~20%的骨肉瘤患者在其首次就診時(shí)就已發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移,嚴(yán)重降低了骨肉瘤患者的生存率。雖然骨肉瘤的治療技術(shù)取得了一定的突破,但在采用化療與手術(shù)切除聯(lián)合治療后的5年存活率仍不到50%,且其中還有10%的患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā),加上手術(shù)所造成的難以痊愈的骨缺損,嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量[3-4]。因此,骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移機(jī)制以及受損骨修復(fù)機(jī)制的研究已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn),這對(duì)骨肉瘤患者的治療與骨再生修復(fù)具有重要意義。

趨化因子是指一類由8~12 KDa肽組成的蛋白質(zhì),它們可以引起細(xì)胞的活化、分化與遷移,還能通過(guò)影響細(xì)胞骨架重排、細(xì)胞的定向運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞粘連等過(guò)程,影響細(xì)胞的增殖分化。趨化因子-12(chemokines-12,CXCL12)又名基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(stromal-derived factor-1,SDF-1),是一種可由多種細(xì)胞分泌的小分子蛋白,主要以兩種形式存在,即SDF-1a/CXCL12a與SDF-1β/CXCL12b。腦、胸腺、肝臟、脾臟、骨髓等組織均可分泌CXCL12。它通常與趨化因子受體-4(chemokine receptor-4,CXCR4)結(jié)合并發(fā)揮功能。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),除CXCR4外,CXCL12還可與CXCR7結(jié)合發(fā)揮功能,并且受體CXCR7的親和力高于CXCR4[5]。CXCL12-CXCR4軸除了能夠調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、存活、遷移等,在腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲、淋巴細(xì)胞的歸巢等方面也有重要作用。

骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機(jī)理較為復(fù)雜,如何更好的了解骨肉瘤相關(guān)的生物學(xué)行為以及生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移機(jī)制,對(duì)開(kāi)發(fā)有效的骨肉瘤治療方法至關(guān)重要。CXCR4-CXCL12軸與CXCR7-CXCL12軸在骨肉瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中有著關(guān)鍵作用,是近年研究治療骨肉瘤的熱點(diǎn)[6]。本文就CXCL12對(duì)骨肉瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展做一綜述,以期為骨肉瘤的治療提供科學(xué)思路。

1 CXCL12對(duì)骨肉瘤轉(zhuǎn)移的作用

骨肉瘤的轉(zhuǎn)移主要是經(jīng)血管進(jìn)行,多轉(zhuǎn)移至肺,較少向其他器官如骨骼、肝、腸轉(zhuǎn)移。腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,轉(zhuǎn)移初期,腫瘤細(xì)胞首先在局部組織遷移運(yùn)動(dòng),并有效侵襲進(jìn)入血管或淋巴管,隨血液或淋巴液運(yùn)行,最后到達(dá)靶器官形成轉(zhuǎn)移病灶。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移需要具備2個(gè)條件:①在循環(huán)中存活;②在靶器官微環(huán)境中定植生存。腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶向次發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移受趨化因子的引導(dǎo)。在腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí),特定的趨化因子與腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)表達(dá)的趨化因子受體相結(jié)合發(fā)揮其功能,對(duì)腫瘤細(xì)胞向次發(fā)病灶的轉(zhuǎn)移起引導(dǎo)作用。

CXCL12在腫瘤轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中具有重要作用[7-8]。而且轉(zhuǎn)移性骨肉瘤細(xì)胞高表達(dá)CXCL12與CXCR4,這種特定的CXCL12表達(dá)可能與骨肉瘤細(xì)胞向骨髓微環(huán)境的侵襲或向次生器官的轉(zhuǎn)移有關(guān)[9]。CXCL12濃度可對(duì)表達(dá)CXCR4或CXCR7的腫瘤細(xì)胞遷移造成影響,腫瘤細(xì)胞從低濃度CXCL12向著高濃度CXCL12方向遷移,腫瘤細(xì)胞的遷移終末常為高表達(dá)CXCL12的器官。CXCL12在骨、淋巴結(jié)、肺均高表達(dá),因此骨肉瘤轉(zhuǎn)移至以上器官的可能性更高[10]。由于骨髓微環(huán)境中的成骨細(xì)胞高表達(dá)CXCL12,當(dāng)骨肉瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移時(shí),首先利用DNMT1介導(dǎo)的甲基化調(diào)控使成骨細(xì)胞低表達(dá)CXCL12,以獲得較大的轉(zhuǎn)移推動(dòng)力[11]。因此有的生理學(xué)家認(rèn)為,在骨中高表達(dá)CXCL12能降低骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能,抑制骨肉瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移[12]。由于CXCL12-CXCR4軸與CXCL12-CXCR7軸在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中具有多向性,可能是一個(gè)骨肉瘤重要的潛在治療靶點(diǎn)。CXCL12與CXCR4或CXCR7結(jié)合后介導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移。在起源于骨髓的腫瘤中,CXCL12-CXCR4軸的相互作用有利于腫瘤細(xì)胞的全身性擴(kuò)散,破壞這一作用有可能抑制腫瘤細(xì)胞的全身擴(kuò)散。Berghuis等[13]研究發(fā)現(xiàn),使用小肽拮抗劑CTCE-9908破壞CXCL12-CXCR4軸的相互作用,能明顯抑制骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能。有研究用AMD3100(CXCR4的抑制劑)破壞CXCL12與CXCR4的相互結(jié)合,阻斷下游JNK和AKt信號(hào)通路,能抑制骨肉瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移[14]。因此,CXCR4的拮抗劑可應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的轉(zhuǎn)移治療[15]。Liao等[16]研究證實(shí),CXCR4的拮抗劑能有效抑制小鼠骨肉瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移。上述研究表明,CXCL12-CXCR4軸對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有著促進(jìn)作用,抑制CXCL12與CXCR4的相互作用能抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)CXCR4被抑制時(shí),CXCL12將與CXCR7結(jié)合,CXCL12-CXCR7軸可繼續(xù)維持骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散;但在抑制CXCR4表達(dá)的同時(shí),抑制CXCR7的表達(dá),可以抑制骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[17]。CXCR4與CXCR7的雙重抑制對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖具有顯著的抑制效應(yīng),這些研究結(jié)果可為骨肉瘤的轉(zhuǎn)移干預(yù)及其術(shù)后治療提供新的策略。

2 CXCL12對(duì)骨肉瘤細(xì)胞增殖與侵襲的影響

研究骨肉瘤細(xì)胞增殖及侵襲微環(huán)境,對(duì)骨肉瘤治療及藥物研發(fā)具有重要意義[14]。腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲受CXCL12的調(diào)控。遷移/增殖二分法認(rèn)為:腫瘤細(xì)胞高速增殖需要在靜止條件下進(jìn)行,高轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞增殖率較低[18]。由此推斷,CXCL12在腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲時(shí)發(fā)揮相反的作用。Neklyudova等[12]在人類骨肉瘤143-B細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn),CXCL12的過(guò)量表達(dá),能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,但不影響其生長(zhǎng);而穩(wěn)定表達(dá)P2G和CXCL12-KDEL可維持低濃度的CXCL12環(huán)境,進(jìn)而抑制骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移。但是高濃度的CXCL12可激活下游PI3K-AKt和MAPK-ERK信號(hào),進(jìn)而調(diào)節(jié)HER2的表達(dá),最終促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖[19-20]。在侵襲方面,CXCL12-CXCR4軸激活后將增加骨肉瘤細(xì)胞的遷移,并引導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞向骨髓微環(huán)境入侵;當(dāng)抑制CXCR4與CXCL12的相互作用時(shí)效應(yīng)反之[21]。當(dāng)抑制CXCR4表達(dá)后,骨髓微環(huán)境中成骨細(xì)胞CXCR7的表達(dá)增加,CXCL12可激活CXCR7信號(hào)(CXL12-CXCR7軸),進(jìn)而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞向骨髓微環(huán)境侵襲[17]。此外,Zhang等[22]的研究結(jié)果亦證實(shí),下調(diào)CXCR7的表達(dá),可通過(guò)抑制PI3K-Akt通路拮抗骨肉瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。因此,若能雙重抑制CXCR4和CXCR7的作用,將能有效遏制骨肉瘤細(xì)胞向骨髓微環(huán)境的侵襲轉(zhuǎn)移。針對(duì)以上靶點(diǎn)分子開(kāi)展的相關(guān)研究將為骨肉瘤的術(shù)后治療提供一線希望。

3 CXCL12對(duì)骨肉瘤預(yù)后的影響

導(dǎo)致骨肉瘤患者死亡的主要原因是其不良預(yù)后。隨著骨肉瘤治療技術(shù)的快速發(fā)展,骨肉瘤患者治療后的5年存活率已提高到65%左右,但大部分患者仍死于肺轉(zhuǎn)移[3]。有研究認(rèn)為CXCL12與骨肉瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān)[23-24]。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn),CXCR4在67%的骨肉瘤中表達(dá),不表達(dá)CXCR4的腫瘤樣本存活率為90%,而表達(dá)CXCR4的腫瘤樣本存活率只有10%。Pollino等[8]研究發(fā)現(xiàn),高表達(dá)CXCR4受體的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。相比于骨肉瘤患者,不表達(dá)CXCR4人群的2年生存率高2.43倍[26]。同樣,相比于尤文氏肉瘤患者,不表達(dá)與低表達(dá)CXCR4人群的5年生存率高1.2倍[27]。由此推測(cè),CXCR4和CXCR7與骨肉瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān),而CXCL12通過(guò)與CXCR4靶向結(jié)合發(fā)揮作用,因此CXCL12可能也與骨肉瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān)。但是也有學(xué)者提出不同意見(jiàn)。Baumhoer等[28]統(tǒng)計(jì)了骨肉瘤患者的10生存率,發(fā)現(xiàn)表達(dá)CXCR4的患者與不表達(dá)CXCR4的患者10年生存率分別為68%與57%;表達(dá)CXCR7的患者與不表達(dá)CXCR7的患者10年生存率為57%與61%。綜上所述,趨化因子CXCL12對(duì)骨肉瘤預(yù)后的影響還需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證,相信有關(guān)骨肉瘤研究的大數(shù)據(jù)挖掘必將為骨肉瘤患者的預(yù)后帶來(lái)福音。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述,CXCL12過(guò)表達(dá)可促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移進(jìn)程。但就其對(duì)骨肉瘤患者預(yù)后的遠(yuǎn)期評(píng)估,尚需大樣本大數(shù)據(jù)的支持?,F(xiàn)有數(shù)據(jù)僅表明CXCL12與CXCR4或CXCR7的結(jié)合,可促進(jìn)骨肉瘤的侵襲轉(zhuǎn)移,而其具體機(jī)制尚不明確。針對(duì)骨肉瘤易于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床特征,若能圍繞CXCL12分子研發(fā)出有效抑制CXCL12-CXCR4軸與CXCL12-CXCR7軸的藥物,將為骨肉瘤的臨床治療和預(yù)后評(píng)估提供新的思路。因此,深入研究CXCL12及其相關(guān)受體的功能,深化對(duì)骨肉瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的認(rèn)識(shí),是當(dāng)前骨肉瘤研究者努力的方向。

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