齊雯麗 綦鈺瑩 李玲瓏 鄒 飛

(1.三峽大學 醫(yī)學院 臨床醫(yī)學系，湖北 宜昌 443002；2.三峽大學 醫(yī)學院 生理學系，湖北 宜昌 443002)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是最常見的功能性胃腸疾病之一，以持續(xù)性腹痛和腹部不適為主要癥狀，排便后可緩解，常伴有腹脹和排便習慣改變。研究顯示，IBS在西方國家的患病率為7%～21%，其中抑郁癥和不明原因軀體障礙患者IBS的患病率明顯增高[1]。IBS患者按大便性狀分為四種亞型：腹瀉型、便秘型、混合型和不定型[2]。隨著社會競爭加劇，人們的精神壓力和心理負擔也越來越重，IBS發(fā)病率將會逐年上升。腦腸軸存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)和胃腸之間，是聯(lián)系認知情感中樞與神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的雙向通路。高級中樞的信息變化通過腦腸軸影響胃腸動力、感覺和分泌等；另一方面胃腸病理變化也可以反作用于高級中樞而影響人的情緒和行為。這種依靠腦腸軸的“腦腸互動”在維持高級神經(jīng)中樞與胃腸穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用。腦腸軸概念的提出為人們進一步認識精神心理因素對胃腸疾病的影響提供了理論支持，從而為探索胃腸病的發(fā)病機制提供了新的研究思路。

由此可見，腦腸軸之間的腦腸互動障礙與IBS的發(fā)生密切相關(guān)，即CNS的活動改變與消化系統(tǒng)癥狀有密切關(guān)聯(lián)。目前尚無證據(jù)表明IBS可增加患者死亡率，但其嚴重降低了患者的生活質(zhì)量，增加了社會經(jīng)濟負擔，因此采用心理腸病學方法治療IBS具有重要的臨床意義。本文旨在總結(jié)近三年來關(guān)于腦腸肽、神經(jīng)內(nèi)分泌軸、腸道微生物、炎癥因子和色氨酸代謝等通過介導(dǎo)腦腸軸的互動對IBS的影響，為臨床IBS防治提供參考。

1 腦腸互動障礙與腦腸肽

腦腸肽同時存在于腦和胃腸道中，是具有神經(jīng)遞質(zhì)和激素雙重功能的小分子多肽，對胃腸的運動、分泌、營養(yǎng)、生長等都有重要調(diào)節(jié)作用，是實現(xiàn)“腦腸互動”的重要介質(zhì)。人體內(nèi)腦腸肽種類繁多，正常情況下，各種腦腸肽的含量均處于動態(tài)平衡狀態(tài)，一旦平衡被打破，將造成胃腸功能失調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血中部分腦腸肽含量發(fā)生明顯變化，主要包括促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、P物質(zhì)(substance P，SP)、神經(jīng)降壓素(neurotensin，NT)、鈣基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)等腦腸肽[3]。

1.1 CRH與IBS

CRH由下丘腦室旁核合成和釋放，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)作用于胃腸道效應(yīng)器細胞上的CRH受體(CRH1和CRH2受體)，在IBS發(fā)病機制中具有重要的作用，可引起腸道動力改變、內(nèi)臟高敏感性、警覺過度和腸道屏障功能異常等。在調(diào)節(jié)直腸敏感性方面，Nozu等[4]發(fā)現(xiàn)CRH激活CRH1受體可增加內(nèi)臟敏感性，而CRH2受體激活起相反作用；當CRH信號平衡向CRH1轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致結(jié)腸動力增強及內(nèi)臟致敏性增加，從而引發(fā)IBS。

1.2 VIP與IBS

VIP廣泛存在于CNS和腸神經(jīng)系統(tǒng)，是一種重要的信息傳遞介質(zhì)。當感覺信息經(jīng)脊神經(jīng)傳到CNS時，可刺激淋巴細胞和肥大細胞合成并釋放VIP。VIP作用于腸神經(jīng)元和其他胃腸效應(yīng)器細胞，可以引起胃腸平滑肌運動增強、腺體細胞分泌減弱、肥大細胞脫顆粒及免疫細胞活化，也可通過增加腸上皮通透性，增加細菌跨上皮細胞的通道數(shù)量，導(dǎo)致細菌易位。同時肥大細胞數(shù)量增多也增強了腸道炎癥反應(yīng)，最終使腸道敏感性增高并引發(fā)腸動力紊亂，VIP引起的上述變化均與IBS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。

1.3 5-HT與IBS

5-HT參與調(diào)節(jié)睡眠、情緒、認知、胃腸動力等多種生理功能，在消化系統(tǒng)中的作用尤為重要，它參與腦腸軸聯(lián)系，與胃腸動力和內(nèi)臟感覺有關(guān)。實驗證明，腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome-diarrhoea，IBS-D)患者胃腸黏膜中5-HT代謝明顯異常，其血液中5-HT濃度顯著增高，從而使內(nèi)臟敏感性增加[6]。大腦5-HT缺失可導(dǎo)致機體對社會壓力的敏感性增加，這對理解壓力相關(guān)疾病(如IBS)的病因有重要意義[7]。Fu等[8]發(fā)現(xiàn)IBS-D患者腸黏膜組織中5-HT和5-HT3R的表達水平均明顯高于健康人。激活5-HT4R可使電壓敏感性鈣通道開放，促進神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而使胃腸道感覺和運動及內(nèi)臟敏感性增加。臨床使用5-HT3R拮抗劑和5-HT4R激動劑治療IBS和抑郁癥也取得了明顯成效[9]。

1.4 SP與IBS

SP作為一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可增強胃腸蠕動，加快食物推進，促進腸道水和電解質(zhì)的分泌，從而導(dǎo)致IBS。Sohn等[10]研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者結(jié)腸黏膜SP含量顯著高于正常對照組，提示SP與IBS-D患者腹瀉相關(guān)。當使用藥物減弱SP的作用時，IBS模型大鼠結(jié)腸平滑肌張力和收縮頻率顯著降低[11]。在腸粘膜固有層淋巴組織中有60%的肥大細胞與釋放SP的神經(jīng)纖維相鄰，其活化可導(dǎo)致SP水平升高，從而在IBS-D的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

1.5 NT與IBS

NT具有特異的降壓作用，最早發(fā)現(xiàn)于牛的下視丘，之后證實其可由遠端空腸及回腸黏膜的神經(jīng)細胞分泌。NT調(diào)節(jié)IBS的作用機制可能包括：①通過刺激NT受體1，抑制細胞內(nèi)cAMP積累，從而與細胞內(nèi)的G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用[12]；②通過興奮中樞，可有效緩解IBS患者的焦慮癥狀[13]。目前IBS患者NT水平變化及NT對IBS發(fā)生發(fā)展的作用尚不清楚，還有待進一步研究。

1.6 CGRP與IBS

CGRP是人類用分子生物學方法發(fā)現(xiàn)的第一個活性多肽，由37個氨基酸組成，它廣泛分布于人體各系統(tǒng)中，以內(nèi)臟感覺神經(jīng)系統(tǒng)為主。作為感覺神經(jīng)傳遞介質(zhì)，CGRP對內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)起重要作用。CGRP調(diào)節(jié)IBS的作用機制可能包括：①CGRP 通過激活NT受體1，調(diào)節(jié)腸道將疼痛等感覺信息傳入中樞，增加內(nèi)臟的敏感性[14]；②CGRP 還可能作用于辣椒素敏感的感覺神經(jīng)末梢，加速脊髓后角SP的釋放，從而調(diào)節(jié)胃腸蠕動[15]。

2 腦腸互動障礙與神經(jīng)內(nèi)分泌軸

腦腸之間的交流可自下而上(腸道疾病引起CNS癥狀)，也可自上而下(CNS疾病引起胃腸道癥狀)。許多CNS疾病是導(dǎo)致IBS的重要原因。其中神經(jīng)內(nèi)分泌軸在IBS的發(fā)病中起到至關(guān)重要的作用，研究較多的主要有HPA軸和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT軸)。

2.1 下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸

HPA軸是與應(yīng)激密切相關(guān)的神經(jīng)通路，在長期應(yīng)激刺激下，下丘腦可分泌大量腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，促進腺垂體分泌大量促腎上腺皮質(zhì)激素，最終導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)分泌過多，造成機體損傷。大量研究表明，HAP軸功能異常是導(dǎo)致IBS的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)，戰(zhàn)后許多退役老兵患有多種慢性疾病(尤其是IBS)，可能是由于戰(zhàn)爭帶來的巨大心靈創(chuàng)傷、身體不良狀況和長期精神高度緊張，使HPA 系統(tǒng)功能亢進，從而增加了IBS的患病率[16]。在一項以退役老兵群體為研究對象的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，HPA軸分泌的應(yīng)激激素水平在IBS患者血漿中明顯增高，因此HPA軸功能相關(guān)指標可作為IBS等疾病的診斷指標[17]。應(yīng)激激素GC還可直接促進胃酸和胃蛋白酶的分泌，增加內(nèi)臟敏感性，而內(nèi)臟敏感性增高是IBS等功能性胃腸病的主要病理生理特征。因此，慢性應(yīng)激源刺激可通過影響HPA軸誘發(fā)或加重IBS的癥狀。這為臨床研制減緩HPA軸功能、從而治療IBS的新藥提供了理論依據(jù)。

2.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸

研究表明，巨大工作壓力導(dǎo)致的疲勞和早期不良生活經(jīng)歷及童年陰影與IBS密切相關(guān)，而疲勞和早期生活逆境對HPT軸的生理功能具有極大影響，可導(dǎo)致功能性軀體綜合征(functional somatic syndromes，F(xiàn)SS)。典型的FSS有IBS、慢性疲勞綜合征、慢性疼痛障礙等，以上綜合征在一定程度上存在交互重疊和共病現(xiàn)象。上述兩種因素導(dǎo)致IBS的具體機制尚未明確，但據(jù)此推測IBS可能與HPT軸的生理功能改變有極大關(guān)系[18]。疲勞是慢性FSS的核心癥狀，是IBS患者中報道最頻繁、最痛苦的癥狀之一，也是甲狀腺疾病患者最常見的主訴之一[19]。早期生活逆境可調(diào)節(jié)HPT的功能，與沒有童年創(chuàng)傷的孕婦相比，有創(chuàng)傷的孕婦促甲狀腺激素(thyrotropic hormone，TSH)更高[20]。早期生活逆境越嚴重，F(xiàn)SS患者的疲勞癥狀越明顯，此時血漿中TSH濃度越低，而游離的T4濃度越高[21]。以上研究表明HPT軸功能的改變可能是FSS(尤其是IBS)患者早期逆境和功能性癥狀之間的中介通路，此觀點與甲狀腺異位性停止的概念具有相似性[22]。Fischer等[23]發(fā)現(xiàn)，HPT軸功能改變常常與FSS同時發(fā)生，如焦慮癥、重度抑郁癥均與IBS有交叉重疊和共病現(xiàn)象，兩者存在密切關(guān)聯(lián)。

3 腦腸互動障礙與腸道微生物

在大腦和腸道雙向互動中，腸道微生物群改變可通過神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)途徑影響大腦功能。如腸道微生物能合成一些促進大腦神經(jīng)元生長發(fā)育及維持其正常功能所需的不飽和脂肪酸，或通過刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生某些神經(jīng)遞質(zhì)來建立其與大腦之間的聯(lián)系，繼而影響大腦發(fā)育或改變其功能來調(diào)節(jié)情緒和行為。大腦功能改變也可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響腸道微生物的組成及腸道動力學和分泌功能。這種由腸道微生物群介導(dǎo)的腦腸平衡一旦被打破，將導(dǎo)致一系列精神心理以及胃腸道疾患。研究顯示，腸道微生物群改變是IBS和某些CNS疾病(如焦慮、抑郁)的共同病理基礎(chǔ)[24]。相比于傳統(tǒng)的單純中醫(yī)針刺，結(jié)合微生物制劑治療便秘型IBS療效更好，通過用益生菌改變腸道微生物群可有效緩解IBS的腹瀉癥狀[25]。因此，腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致IBS的病因之一，對IBS相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有重要作用。

4 腦腸互動障礙與免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)

炎癥因子作為調(diào)節(jié)神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)的介質(zhì)，在IBS發(fā)病機制中起重要作用。腦腸軸存在于CNS和腸神經(jīng)系統(tǒng)之間，中樞免疫激活及促炎因子釋放可增強IBS的軀體癥狀。

白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)是主要的促炎因子之一，在感染和組織損傷時產(chǎn)生，主要功能是刺激急性期反應(yīng)及免疫反應(yīng)，在慢性炎癥和自身免疫中起著重要作用；而IL-10是主要的抗炎因子之一。IBS患者血漿中腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)與IL-6的水平以及抗炎因子IL-10的水平均明顯升高，且TNFα和IL-6升高與胃腸道癥狀和焦慮的嚴重程度之間存在顯著相關(guān)性[26]。心理應(yīng)激可導(dǎo)致IBS患者腸道通透性增加，進而導(dǎo)致胃腸粘膜免疫反應(yīng)激活，引起輕度的胃腸道粘膜炎癥和促炎因子(IL-6)及抗炎因子(IL-10)水平的改變，同時伴有焦慮、抑郁及感知應(yīng)激水平的升高[27]。說明炎癥因子也可能是腦腸互動的重要介質(zhì)。IBS(尤其是IBS-D)患者血清中IL-6明顯增高，而IL-10的水平存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者血清中IL-10升高，其心理應(yīng)激和腸道通透性增加引起的免疫激活對IBS癥狀加重與IL-10升高有密切關(guān)聯(lián)[28]。但Schmidt[29]認為小腸細菌過度生長的IBS患者血清中IL-10明顯降低，其他炎癥因子(如IL-6)則有不同程度的升高。由此可見，促炎因子和抗炎因子失衡與IBS和精神心理障礙密切相關(guān)。

5 腦腸互動障礙與精神心理疾病

大量研究表明，IBS患者通常伴有不同程度的精神心理異常現(xiàn)象。多數(shù)IBS患者再次受到曾經(jīng)引起機體產(chǎn)生疼痛的刺激時，疼痛會因焦慮而放大[30]。成年IBS患者多有兒童分離焦慮障礙經(jīng)歷，主要表現(xiàn)為焦慮、軀體化障礙及不安全依戀人格[31]。Kaplan等[32]用度洛西汀治療IBS和焦慮共病時發(fā)現(xiàn)，IBS的癥狀顯著減少的同時，焦慮癥也有較大改善。研究發(fā)現(xiàn)，IBS患焦慮和抑郁的幾率是正常人的3倍[33]。由此可見，IBS與焦慮癥狀的產(chǎn)生密切相關(guān)。

一項研究表明，抑郁癥患者的抑郁程度越高，其身體功能和心理狀況的改變越嚴重，同時在生活中自我角色的認可、對美好事物的追求及自我滿意度均大幅降低，且IBS發(fā)病率顯著增加，說明IBS和抑郁癥之間有密切聯(lián)系[34]。Midenfjord等[35]發(fā)現(xiàn)，IBS-D和抑郁癥患者的糞便菌群分布均發(fā)生了顯著變化，且特征相似；IBS和抑郁癥患者的菌群多樣性均降低，且菌群比例和結(jié)構(gòu)改變程度相似。說明IBS患者產(chǎn)生抑郁心理與腸道菌群的分布有極大聯(lián)系。

焦慮和抑郁是IBS患者常見的共病，它們有相互交織的復(fù)雜病理生理變化和臨床表現(xiàn)。由于IBS與心理壓力增高和上述兩種精神心理性共病有密切關(guān)系，所以心理治療對IBS具有重要意義。Windgassen等[36]研究證實，認知行為療法可顯著改善與IBS有關(guān)的認知、行為和焦慮等癥狀。改善腸道菌群分布對IBS引起的精神心理疾病(焦慮與抑郁)也有一定治療效果。其中，Pinto-Sanchez等[37]研究發(fā)現(xiàn)，長雙歧桿菌NCC3001能降低IBS患者的抑郁癥狀，并能提高IBS患者的生活質(zhì)量，這種改善與大腦活動方式的改變有關(guān)。因此，通過減輕心理社會等環(huán)境因素的影響，從而緩解腦腸互動障礙、改善IBS的相關(guān)癥狀及精神心理疾病的治療方法已經(jīng)慢慢普及，并可大幅提高患者的生活質(zhì)量。

6 結(jié)語

截止目前，人們對IBS的病理生理學機制仍缺乏深入了解，無特異性治療方法。臨床上常規(guī)治療多為經(jīng)驗性對癥治療，長期效果不顯著，復(fù)發(fā)率高。對于IBS患者，多伴有不同程度焦慮、抑郁等不良心理，故抗焦慮、抗抑郁治療在IBS疾病控制中可發(fā)揮重要作用。生物-心理-社會因素和腦腸軸在IBS病因?qū)W中起關(guān)鍵作用，心理治療，如認知行為療法、催眠療法、正念療法和暴露療法等在IBS的治療中將會受到更多關(guān)注及應(yīng)用。本文通過對近三年相關(guān)研究進行總結(jié)，探究IBS與腦腸互動障礙之間的聯(lián)系，以期為今后IBS的靶向治療提供線索。