唐亞斯 李海丹 禹伸頻 張黃成昊 葉春偉 劉滔 彭文希 李志鵬

結節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是TSC1/TSC2基因突變所致的常染色體顯性遺傳病，1880年由法國Magloire Bourneville醫(yī)生首次報道，又稱Bourneville病，以腎血管平滑肌脂肪瘤(renal angiomyolipoma， RAML)為主要病理改變，可累及胚胎的三個胚層，常見于皮膚、腦、眼、心、肺、肝及腎等器官。TSC臨床表現(xiàn)復雜多樣，幼年時期以腦部病變?yōu)橹鳎赡旰竽I臟損害逐漸突出。TSC患者中合并RAML者達70%～80%，由此所致的腎衰竭是成年人TSC的主要死因[1]，RAML人群中合并TSC的比例達20%。RAML是腎臟最常見的良性腫瘤，起源于間葉組織，Martignoni等[2]發(fā)現(xiàn)RAML由血管周圍上皮樣細胞分化為血管、平滑肌和脂肪而成。考慮到TSC相關RAML(TSC-RAML)在臨床上較少見，常隱匿性發(fā)病，病情復雜，故收集整理4例典型病例的診療和隨訪資料，結合最新文獻復習報告如下。

對象與方法

一、一般資料

2013年1月至2018年6月我院收治的4例TSC-RAML患者納入研究，其中男1例，女3例；年齡21～54歲，平均37.5歲；單側1例，雙側3例。腫瘤直徑1.9～21.8 cm，平均7.9 cm。體檢發(fā)現(xiàn)1例，兒時因癲癇體檢發(fā)現(xiàn)3例?；颊呔鶡o特殊不適，各項指標均正常。既往有癲癇史3例，明顯智力障礙者1例，有家族史者1例。體檢發(fā)現(xiàn)腹部巨大包塊1例(圖1A)，4例患者均有面部血管纖維瘤(圖1B)。依據(jù)2012年國際TSC共識大會更新制定的TSC臨床診斷標準，4例患者均診斷為TSC，多無癲癇、智力低下、面部血管纖維瘤的典型三聯(lián)征表現(xiàn)。

1例患者顱腦CT發(fā)現(xiàn)多發(fā)結節(jié)，提示TSC(圖2)。4位患者B超檢查發(fā)現(xiàn)腎內強回聲脂肪成分(圖3A)；CT平掃發(fā)現(xiàn)低密度脂肪成分(圖3B)，血管、平滑肌成分和脂肪組織間隔被強化，脂肪組織無強化(圖3C)，均為非乏脂肪型RAML；年齡最大者54歲，其增強CT顯示病灶緩慢均勻強化，無惡性征象。

二、治療方法

1例雙側瘤體直徑分別為1.9、2.0 cm的患者定期復查B超。1例雙側瘤體直徑分別為3.6、3.7 cm的患者，囑口服雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑(依維莫司片)；1例雙側巨大瘤體者(左側21.88 cm，右側15.67 cm)，囑患者口服依維莫司片，待瘤體縮小、血供減少后擇期行保留腎單位手術(nephron sparing surgery， NSS)，該2例均6～8周定期復查腫瘤生長情況、血壓和腎功能。1例單側瘤體6.5 cm，擇期行NSS。全部病例隨訪3～48個月。

結 果

定期復查隨訪的1例患者，瘤體未增大、無破裂出血，腎功能正常?？诜谰S莫司的2例患者，1年后B超復查發(fā)現(xiàn)雙側瘤體最大直徑至少縮小20%，且面部血管纖維瘤癥狀有所改善，繼續(xù)予藥物治療，定期隨訪。本文1例左側單發(fā)者，順利完成NSS，術后切開標本見瘤體邊界清，質韌，大小約6.0 cm×6.1 cm，切面呈灰黃色，局部有脂肪，術后病理回報：左RAML，免疫組化標記結果為SMA(+)、Caldesmon(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)、Ki-67<1%、CD34(+)、CD31(+)；隨訪復查未發(fā)現(xiàn)復發(fā)和腎功能不全。

討 論

TSC的發(fā)病率約為1/10 000～1/6 000，約2/3無陽性家族史[3]，無性別差異，40%的患者于35歲以前死亡[4]。該病與TSC1/TSC2基因突變有關，TSC1/TSC2屬于抑瘤基因，TSC1或TSC2變異使mTOR受體信號通路持續(xù)瀑布式激活[5]，造成細胞增殖分化失調而產生病變。TSC波及的器官組織較多，最常累及皮膚和神經(jīng)系統(tǒng)，本文4例患者均出現(xiàn)典型的面部血管纖維瘤，有癲癇發(fā)作的3例和明顯智障的1例均考慮和神經(jīng)系統(tǒng)TSC有關。腎臟損害僅次于神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)為RAML、腎囊腫、腎細胞癌、嗜酸性細胞瘤，其中最為多見的是RAML。

TSC的診斷依靠臨床癥狀和基因檢測，基因檢測出TSC1或TSC2突變即可獨立確診。但僅有部分患者體內TSC1/TSC2會出現(xiàn)突變[6]，TSC1/TSC2的檢出率為80%[7]，出現(xiàn)陰性結果的部分患者可以依靠臨床癥狀進行診斷。RAML主要依靠影像學診斷，典型的RAML由血管、平滑肌、脂肪3種組織按不同比例構成，B超和CT發(fā)現(xiàn)脂肪組織成分對于明確和鑒別診斷有重要意義，對于乏脂肪型RAML可行MRI檢查。當影像學鑒別存在困難時，必要情況下可行穿刺活檢，且張波等[8]認為穿刺活檢能夠糾正38%的臨床診斷，但因屬于有創(chuàng)檢查，不作為首選。

TSC-RAML的治療主要在于防止腎衰竭和破裂出血。歐洲的研究提示有1%智力正常的TSC患者是行透析治療[9]，需定期檢測腎功能，防止發(fā)展為尿毒癥。腎破裂出血是最嚴重的并發(fā)癥，由于腫瘤內異常發(fā)育的血管管壁缺乏彈力層并有纖維化和透明樣變而迂曲擴張形成動脈瘤，當瘤體內有>5 cm的微小動脈瘤時破裂風險增大；另外，有臨床癥狀[10]、合并TSC[8]、瘤體>4 cm[11]以及妊娠期RAML[12]均是破裂出血的高危因素。

TSC-RAML的治療以盡可能保留腎功能，延長生存時間為原則。我們認為一般腫瘤≤4 cm且沒有上述破裂出血的風險因素時可以暫行保守治療，特別是專家共識提到的<3 cm而無明顯癥狀的未成年患者[13]，最近也有報道認為對于散發(fā)的、生長速度慢、4 cm以上的RAML也可觀察隨訪[14]。目前， mTOR抑制劑是TSC-RAML的一線藥物，mTOR抑制劑通過干擾細胞周期、血管新生、糖酵解等相關蛋白的翻譯合成以及減少血管內皮生長因子的表達而達到使腫瘤凋亡和使TSC病灶退化的效果。mTOR抑制劑在發(fā)病初期可以控制瘤體增生，達到減少并發(fā)癥的效果，特別是出血和腎衰竭；對瘤體較大者也可以達到縮小體積、減少血供的作用，以便進行手術治療。

50%～60%>3 cm的RAML會出現(xiàn)破裂出血[15]，首選介入治療，選擇性腎動脈栓塞治療(selective renal arterial embolization， SAE)是目前最重要最常用的介入治療手段，具有安全、微創(chuàng)、便捷、有效、盡可能多地保留腎單位的優(yōu)勢，已成為一線治療手段。>3 cm的瘤體，在行SAE后可予mTOR抑制劑治療，能夠減少再出血的可能性。

過去RAML的全腎切除率達80%以上[16]，現(xiàn)在的觀點認為大多RAML是良性腫瘤，很少惡變，所以外科手術的目的是緩解癥狀、預防破裂、阻止惡化，因而NSS作為首選術式。對于瘤體>4 cm者，應積極手術干預，單側巨大瘤體若對側腎功能良好，考慮后續(xù)有破裂出血風險，趨利避害，可行單側腎切除。類似本文中的雙側巨大瘤體者，考慮到后續(xù)腎功能的保留，應在術前行藥物治療，待縮小瘤體和減少血供后選擇時機分別行NSS。單側瘤體、腫瘤位置條件較好者，首選一期NSS。術前行SAE可以有效減少術中出血并縮短熱缺血時間，能更好地保護腎功能[17]。對于TSC-RAML，盡管術中能夠很好地處理腎臟病灶，但由于TSC是多系統(tǒng)疾病，術后應繼續(xù)使用藥物治療，這對其他器官的TSC是不可或缺的，且對RAML的復發(fā)也能起到很好的抑制作用。

TSC涉及范圍廣，而TSC-RAML又是成年TSC患者的主要死因，對于該病的治療，應遵循標準化診療原則，盡可能保留腎單位，在?？浦委煹耐瑫r重視多學科協(xié)同管理，重視長期隨訪，不斷完善疾病的診療。