尹承華 劉英 賈治生

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是由多種原因造成心臟結(jié)構(gòu)、功能發(fā)生改變而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征，表現(xiàn)為心室收縮和/或舒張功能受損[1]。CHF是多種心臟疾病發(fā)展的晚期階段，可威脅患者的生命，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。目前藥物治療是慢性心力衰竭的主要治療手段，其中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）如鹽酸貝那普利或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor antagonists，ARB）如纈沙坦廣泛應(yīng)用于CHF的治療，其可以阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），從而延緩心室重構(gòu)，改善心功能。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是近年來(lái)應(yīng)用于臨床治療CHF的新型藥物，它是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor，ARNI），具有拮抗RAAS系統(tǒng)及利鈉肽系統(tǒng)（natriuretic peptides，NPS）雙重作用，可以進(jìn)一步抑制心室重構(gòu)，改善心功能，且應(yīng)用過(guò)程中導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫、低血壓等不良反應(yīng)較纈沙坦無(wú)顯著增高[2-3]。本研究采用6 min步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6MWT）距離、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptid，NTproBNP）及左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于CHF治療效果是否優(yōu)于鹽酸貝那普利或纈沙坦，為臨床慢性心力衰竭的藥物治療提供更多依據(jù)?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1-9月本院心內(nèi)科一病區(qū)收治的冠心病并慢性心力衰竭患者92例為研究對(duì)象，（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為冠心病的患者，且符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》中慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②有胸悶、喘憋等心衰癥狀，根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì)心功能（NYHA）分級(jí)[1]，心功能處于Ⅱ～Ⅳ級(jí)；③超聲心動(dòng)圖提示心臟有擴(kuò)大征象，且LVEF<50%；④收縮壓≥90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓≥60 mm Hg；⑤具有良好的依從性，自愿接受藥物治療，能取得隨訪配合者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病、乳頭肌功能不全、室壁瘤等原因所致心力衰竭的患者；②腎功能明顯異常，且腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<30 mL/（min·1.73 m2）；或合并有重度肝損害、自身免疫性疾病、惡性腫瘤患者；③合并腦血管疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；④血壓不能耐受ACEI/ARB藥物治療的患者；⑤既往應(yīng)用ACEI/ARB治療時(shí)出現(xiàn)血管神經(jīng)性水腫或伴有其他不可耐受的副作用的患者；⑥急性失代償性心衰患者；⑦血清鉀≥5.2 mmol/L。根據(jù)患者的入院順序，按照性別、年齡、病程、合并癥等組間均衡的原則，分為ARNI組（n=45）與ACEI/ARB組（n=47）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，并在患者入院時(shí)與患者或近親屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.2 治療方法 兩組患者根據(jù)心功能分級(jí)情況指導(dǎo)休息或適當(dāng)活動(dòng)，嚴(yán)格限制水、鈉鹽的攝入，在給予利尿劑、β受體阻滯劑、硝酸酯類等常規(guī)治療心力衰竭藥物的基礎(chǔ)上，ARNI組：口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦（生產(chǎn)廠家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private.Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20190002，規(guī)格：100 mg/片），25～50 mg/次，2次/d，后續(xù)治療中根據(jù)患者的血壓及其耐受情況，逐步調(diào)整劑量至患者最大耐受劑量200 mg/次，2次/d；ACEI/ARB組：口服纈沙坦膠囊（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20040217，規(guī)格：80 mg/粒）或鹽酸貝那普利（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514，規(guī)格：10 mg/片），根據(jù)患者血壓及心功能情況逐漸調(diào)整用量至最大耐受量（不超過(guò)說(shuō)明書使用范圍）。所有患者出院后均定期隨訪3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者的治療效果。根據(jù)患者癥狀、體征及心功能分級(jí)變化情況對(duì)臨床治療效果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，顯效：胸悶、憋喘等心力衰竭癥狀及肺底濕啰音、水腫等體征控制較好，NYHA心功能分級(jí)改善≥2級(jí)；有效：胸悶、憋喘等心力衰竭癥狀及肺底濕啰音、水腫等體征基本控制，NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)；無(wú)效：經(jīng)治療后胸悶、憋喘等心力衰竭癥狀未得到控制甚至加劇，肺底濕啰音、水腫等體征改善不明顯甚至加重，NYHA心功能分級(jí)無(wú)改善甚至惡化[4]。臨床總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組的6MWT。選用6MWT距離評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)耐量，可以間接反映心功能情況[5]。所有患者治療前及出院后3個(gè)月分別進(jìn)行6MWT，并由專人記錄試驗(yàn)的結(jié)果。（3）比較兩組的NT-proBNP水平。采集患者清晨空腹全血，NT-proBNP測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，專人記錄患者治療前及出院后3個(gè)月的檢測(cè)結(jié)果。（4）比較兩組的LVEF?；颊咧委熐凹俺鲈汉?個(gè)月時(shí)行心臟彩超檢查，由專人操作SIEMENS ACUSON SC2000彩色多普勒超聲完成，測(cè)定并記錄患者左室射血分?jǐn)?shù)，評(píng)估心功能情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 ARNI組男28例，女17例，年齡53～82歲，平均（68.45±7.62）歲，病程3～11年，平均（6.72±2.03）年；ACEI/ARB組男31例，女16例，年齡51～82歲，平均（66.89±7.45）歲，病程3～10年，平均（6.83±2.07）年。兩組性別、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床效果比較 出院后3個(gè)月，ARNI組的臨床總有效率高于ACRI/ARB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床效果比較 例（%）

2.3 兩組治療前后6MWT、NT-proBNP、LVEF比較 治療前，兩組6MWT、NT-proBNP、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；出院后3個(gè)月，兩組6MWT、LVEF均較治療前提高，NTproBNP均較治療前下降（P<0.01），且ARNI組6MWT、LVEF均優(yōu)于ACEI/ARB組，NT-proBNP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF比較（±s）

表2 兩組治療前后NT-proBNP、6MWT、LVEF比較（±s）

*與本組治療前比較，P<0.01；#與ACEI/ARB組出院后3個(gè)月比較，P<0.01。

3 討論

慢性心力衰竭是多種心血管疾病的終末階段，病情易反復(fù)并呈逐漸惡化狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。CHF具有復(fù)雜的病理生理過(guò)程，在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活起著重要作用，其中以交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）、RAAS及NPS為主要組成部分。臨床認(rèn)為SNS、RAAS過(guò)度興奮，可以導(dǎo)致心肌重構(gòu)，是引起慢性心力衰竭的根本原因[6-7]。根據(jù)病理生理機(jī)制的研究，CHF的治療已經(jīng)從短期改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能，進(jìn)而提高衰竭心臟的生物學(xué)功能，近年來(lái)有臨床學(xué)者提出了應(yīng)用三類神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)拮抗劑治療心力衰竭，為CHF的治療開(kāi)啟了新時(shí)代[8]，臨床實(shí)踐證明心力衰竭的藥物治療能一定程度改善預(yù)后和降低死亡率[9-10]。

2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)公布的PARADIGM-HF試驗(yàn)結(jié)果改變了心力衰竭的治療格局[11]，拓寬了通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌抑制作用治療心力衰竭的思路，指出心力衰竭治療的新方向是多系統(tǒng)調(diào)節(jié)、多靶點(diǎn)治療[12]。ARNI是新近研究出的具有拮抗血管緊張素受體和抑制腦啡肽酶雙重作用的藥物，代表藥物為沙庫(kù)巴曲纈沙坦?；赑ARADIGM-HF研究，2014年歐美指南將沙庫(kù)巴曲纈沙坦早期用于心力衰竭患者的治療作為Ⅰ類推薦[13]。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）以及美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)（HFSA）以及2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì)分別對(duì)各自的心力衰竭指南進(jìn)行了更新[14]，均指出對(duì)于NYHA分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)且射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，推薦應(yīng)用ARNI替代ACEI或ARB，可以進(jìn)一步延緩心力衰竭的發(fā)展，降低心力衰竭住院率和心血管死亡事件，但對(duì)于射血分?jǐn)?shù)中間值和射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的療效尚需要更多的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

慢性心力衰竭患者出院后的3個(gè)月內(nèi)稱為心力衰竭易損期，此時(shí)期心衰再入院率較高，且全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)在出院后第1個(gè)月內(nèi)是未因心力衰竭住院患者的6倍，在出院后第1～3個(gè)月降低至4倍多，該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著出院時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低[15-16]。因此本文將慢性心衰患者出院后3個(gè)月作為研究的時(shí)間點(diǎn)，除臨床癥狀與體征外，選擇了6MWT、NTproBNP、LVEF為觀察指標(biāo)。6MWT主要用于評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐量；NT-proBNP是臨床中應(yīng)用比較廣泛的評(píng)價(jià)心力衰竭的血清學(xué)指標(biāo)，多項(xiàng)研究表明，其升高的程度與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，具有較好的評(píng)價(jià)心功能的臨床意義[17-19]；LVEF是直接反映左室收縮功能的超聲指標(biāo)。

本研究通過(guò)觀察冠心病并CHF患者在應(yīng)用常規(guī)治療心力衰竭的藥物基礎(chǔ)上，服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦后心力衰竭癥狀、體征及心功能分級(jí)的改善情況，以及6MWT、NT-proBNP、LVEF的變化，與以β受體阻斷劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑為組合的“金三角”心力衰竭治療方案相比較，目的在于尋求可以進(jìn)一步抑制心肌重構(gòu)、改善心力衰竭癥狀、提高生存質(zhì)量的藥物，為慢性心力衰竭的治療提供更多臨床依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，出院后3個(gè)月，兩組6MWT、LVEF均較治療前提高，NT-proBNP均較治療前下降（P<0.01），且ARNI組6MWT、LVEF均高于ACEI/ARB組，NT-proBNP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)比纈沙坦或鹽酸貝那普利治療心衰藥物能更好地改善心肌重構(gòu)，進(jìn)一步改善心力衰竭的臨床癥狀，具有更好的遠(yuǎn)期效果。另外患者6MWT的改善，證明沙庫(kù)巴曲纈沙坦較纈沙坦或鹽酸貝那普利能進(jìn)一步改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量。

綜上所述，冠心病并慢性心力衰竭患者在常規(guī)治療心力衰竭藥物的基礎(chǔ)上應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療，與纈沙坦或鹽酸貝那普利相比較，可以進(jìn)一步改善心衰癥狀，提高心功能，臨床可推廣應(yīng)用。