盧瀟瀟，靜艷，鐘強(qiáng)

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)，南昌 330006；2.江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000

重癥感染指的是致病生物在機(jī)體內(nèi)生長繁殖，引起某一臟器或全身感染，且因感染而致該臟器或全身多臟器功能衰竭或死亡的疾?。?］。血液病患者，因化療后中性粒細(xì)胞減少、皮膚及黏膜屏障遭破壞、原發(fā)病及化療藥物對體液免疫和細(xì)胞免疫的抑制及化療方案中激素的應(yīng)用等，使其機(jī)體免疫力下降，極易出現(xiàn)醫(yī)院感染，嚴(yán)重者常并發(fā)感染性休克等重癥感染。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，感染性休克、不合適初始抗感染治療是急性白血病血培養(yǎng)后治療30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。碳青霉烯類抗菌藥為廣譜殺菌藥，主要用于重癥感染患者，但隨著碳青霉烯類抗菌藥的廣泛使用，臨床出現(xiàn)了一系列耐碳青霉烯類抗菌藥的細(xì)菌，耐藥菌的出現(xiàn)導(dǎo)致該類藥物的抗菌活性受到影響，臨床療效欠佳。而抗菌新藥研發(fā)的滯后，使得如何最大限度的發(fā)揮現(xiàn)有抗菌藥物的殺菌作用，改善預(yù)后成為目前研究的發(fā)展趨勢［3］。根據(jù)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）的特點(diǎn)，優(yōu)化給藥方式，從而提高現(xiàn)有藥物抗菌活性成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。筆者通過觀察碳青霉烯類抗菌藥——亞胺培南西司他汀兩種不同給藥方式，比較其治療重癥感染的療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2020年6月我院血液科、重癥醫(yī)學(xué)科收治的重癥感染患者40例，根據(jù)給藥方式不同分為觀察組20例和對照組20例。觀察組：男8例，女12例，年齡16～75（中位年齡49）歲。對照組：男8例，女12例，年齡23～72（中位年齡46）歲。兩組患者臨床診斷主要為粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊弑救嘶蚱浼覍倬私獗狙芯康膬?nèi)容，并簽署知情同意書。本研究通過了醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 給藥方式

兩組患者均給予注射用亞胺培南西司他汀鈉［默沙東（中國）有限公司，注冊證號：H20181007，規(guī)格：亞胺培南500 mg，西司他汀500 mg］治療，給藥劑量均為500 mg/次，每6 h給藥一次，采用靜脈給藥。觀察組：使用輸液泵持續(xù)給藥，每次維持2 h。對照組：滴注時(shí)間為常規(guī)給藥速度，單次約30 min左右。用藥時(shí)間根據(jù)患者病情變化進(jìn)行調(diào)整。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) （1）患者用藥前后體溫、血壓、呼吸、脈搏、臨床癥狀；（2）血常規(guī)、降鈣素原、血清C反應(yīng)蛋白、血培養(yǎng)；（3）用藥過程中的不良反應(yīng)。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 快速顯效：患者24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，血壓、呼吸、脈搏恢復(fù)平穩(wěn)，感染相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)；顯效：患者72 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，血壓、呼吸、脈搏恢復(fù)平穩(wěn)，感染相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)；有效：患者5 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，血壓、呼吸、脈搏恢復(fù)平穩(wěn)，感染相關(guān)癥狀好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)趨勢；無效：患者持續(xù)高熱，病情進(jìn)展?？傆行?（快速顯效+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用兩樣本率比較的χ2檢驗(yàn)及兩樣本均數(shù)比較的t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為95.0%，對照組總有效率為85.0%，觀察組明顯高于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較（n=20）

2.2 兩組用藥天數(shù)比較

觀察組平均用藥天數(shù)為（3.68±1.6）d，對照組平均使用天數(shù)為（6.43±1.41）d，觀察組用藥天數(shù)明顯少于對照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況比較

兩組均有1例不良反應(yīng)，觀察組表現(xiàn)為皮疹，對照組表現(xiàn)為譫妄。兩組均未出現(xiàn)輸液方式相關(guān)性不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

惡性血液病粒細(xì)胞缺乏癥患者醫(yī)院感染率高達(dá)67.4%～68.1%，且因血液病患者免疫力低下，通常感染的癥狀和體征不明顯、不典型，感染灶也常不明確，若沒有及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)目垢腥局委?，感染相關(guān)死亡率高［4］。因此，粒細(xì)胞減少血液病患者出現(xiàn)體溫突然升高至39 ℃以上，伴有畏寒或腹痛或血壓下降時(shí)，需警惕感染性休克的發(fā)生。一項(xiàng)多中心、前瞻性研究表明，血液病患者中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱最常見的病原菌為革蘭陰性菌［5］。因抗菌藥的廣泛使用，使得細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生日趨嚴(yán)重，院內(nèi)耐藥菌產(chǎn)生增多，同時(shí)多次化療患者大多存在90 d內(nèi)廣譜抗菌藥的暴露史，此也為耐藥菌感染高危因素之一，因此臨床對于此類重癥感染患者需選用廣譜、強(qiáng)效類抗菌藥，重拳出擊有效控制癥狀后再行降階梯治療。本研究共觀察40例患者，出現(xiàn)重癥感染后選用亞胺培南西司他汀治療，總有效率為90.0%，表明亞胺培南西司他汀在重癥感染患者的搶救治療中起關(guān)鍵作用。

亞胺培南西司他汀為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，屬時(shí)間依賴性的抗菌藥。與治療效果相關(guān)的藥動(dòng)/ 藥效學(xué)（PK/PD）目標(biāo)參數(shù)為T ＞MIC，即維持大于MIC的時(shí)間越長治療效果越佳［6］。PK/PD理論及蒙特卡洛模擬法證實(shí)了對于時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長輸注比傳統(tǒng)的0.5 h短時(shí)間輸注具有更好的藥效學(xué)特性［3］?；诖死碚摚狙芯坑^察組患者采用的輸注方式為持續(xù)泵入維持2 h。通過觀察發(fā)現(xiàn)，觀察組患者體溫恢復(fù)至正常所需時(shí)間較對照組患者明顯更短，表明觀察組抗菌效力更強(qiáng)。

根據(jù)《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016年版）》［7］中推薦的對病情較為危重的患者采取降階梯策略，以改善預(yù)后?？咕幬镏委煹寞煶桃话阈璩掷m(xù)整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.5×109/L。在觀察組中患者使用亞胺培南西司他汀的平均天數(shù)為（3.68±1.60）d，然后降階梯使用其他抗菌藥，直至血象恢復(fù)。對照組中患者使用亞胺培南西司他汀的平均天數(shù)為（6.43±1.41）d，后改用其他抗菌藥直至血象恢復(fù)。觀察組中患者使用亞胺培南西司他汀的平均天數(shù)明顯少于對照組，表明觀察組抗菌藥物清除細(xì)菌能力更強(qiáng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，兩組中各有1例不良反應(yīng)，觀察組患者出現(xiàn)了皮疹，對照組患者出現(xiàn)了精神癥狀，觀察組雖然延長了輸注時(shí)間，但患者并未出現(xiàn)輸液相關(guān)的不良反應(yīng)。

亞胺培南屬β-內(nèi)酰胺類抗菌藥，其結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，該環(huán)易受酸、堿、溫度和濃度的影響［8］。說明書推薦，亞胺培南西司他汀宜選用0.9%氯化鈉注射液配伍，500 mg亞胺培南加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，室溫下（25 ℃）穩(wěn)定期可達(dá)4 h。因此，對維持輸注患者，盡量做到現(xiàn)配現(xiàn)用。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)中也提到，與間斷輸注方式相比，延長或持續(xù)輸注碳青霉烯類抗菌藥物，可提高治療嚴(yán)重感染的療效，兩者安全性相當(dāng)［9］。

綜上所述，治療血液系統(tǒng)疾病重癥感染患者，首選亞胺培南西司他汀，能快速、有效控制細(xì)菌蔓延。在治療過程中，通過延長單次輸注時(shí)間，可有效縮短患者體溫恢復(fù)正常的時(shí)間，減少亞胺培南西司他汀使用天數(shù)，治療中并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，表明根據(jù)PK/PD原理，優(yōu)化給藥方案，可增強(qiáng)抗菌藥物活性，提高清除細(xì)菌能力，值得臨床推廣。