席曉宇 盧夢情 黃元楷 邵蓉

摘 要 目的：為提高我國兒童用藥的可及性提供參考。 方法：以我國現(xiàn)行法律法規(guī)為基準，借鑒國外相關(guān)優(yōu)秀經(jīng)驗及模式，分析中間產(chǎn)品及醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的定義及監(jiān)管屬性，探討中間產(chǎn)品配制兒童小規(guī)格制劑并進入醫(yī)療機構(gòu)的可行性及監(jiān)督策略。結(jié)果與結(jié)論：根據(jù)臨床用量和用藥特點，醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑和兒童個性化制劑。從國外經(jīng)驗、法律政策及技術(shù)條件等方面分析，醫(yī)療機構(gòu)使用中間產(chǎn)品配制兒童小規(guī)格制劑具有一定的可行性，但同時也面臨監(jiān)管難執(zhí)行、質(zhì)量標準不明確、使用主體與范圍模糊等困境。在監(jiān)管方面，中間產(chǎn)品配制的兒童小規(guī)格制劑進入醫(yī)療機構(gòu)時，建議以中間產(chǎn)品為主要質(zhì)量管理對象，并同時注重對其進行質(zhì)量風險管理。在進行醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的管理時，應(yīng)制定醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑配制規(guī)范，編制輔料使用指南，完善制劑質(zhì)量檢驗標準;在配制監(jiān)管方面，嚴控式監(jiān)管臨床需求量大的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑，寬松式監(jiān)管個性化程度高的個性化制劑;在注冊審批方面，應(yīng)在實施注冊/備案管理的同時推行技術(shù)評估;在價格制定方面，應(yīng)根據(jù)兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的創(chuàng)新程度、臨床需求情況、患兒家庭經(jīng)濟可承受性、價格公示意見反饋等制定適宜利潤率，而個性化制劑價格可以醫(yī)療機構(gòu)制劑價格為基準，參考差比價規(guī)則進行制定，同時收取藥事服務(wù)費以補償藥師時間和勞動;在醫(yī)保支付方面，應(yīng)根據(jù)原市售藥品是否進入醫(yī)保目錄進行分類管理，保證兒童與成人相同的用藥可及性。

關(guān)鍵詞 兒童小規(guī)格制劑;中間產(chǎn)品;醫(yī)療機構(gòu);可行性;監(jiān)管策略

ABSTRACT? ?OBJECTIVE：To provide reference for improving the availability of clinical medication for children in China. METHODS：Based on the current laws and regulations of China， referring to the relevant excellent experience and mode of foreign countries， the definition and regulatory attributes of intermediate products and final small-sized childrens preparations were analyzed， and the feasible regulatory pathway of childrens medicine preparedby intermediate products entering medical institutions were discussed. RESULTS & CONCLUSIONS： According to the clinical dosage and characteristics of medication， small-sized preparations for children in medical institutions could be divided into preparations for childrens medical institutions and personalized preparations for children. From the analysis of foreign experience， legal policies and technical conditions， it was feasible for medical institutions to use intermediate products to formulate childrens small-sized preparations， but they also faced certain difficulties as the difficulty to supervise， unclear quality standards， vague subject and scope of use， etc. In terms of supervision， it was suggested that intermediate products should be taken as the main quality management object when childrens small-sized preparations prepared by intermediate products entered medical institutions. Meanwhile， quality risk management should be paid attention to it. In the management of small-sized preparations for children in medical institutions， it is necessary to formulate the preparation specifications of small-sized preparations for children in medical institutions， prepare guidelines for the use of excipients and improve the quality inspection standards of preparations; in the aspect of preparation supervision， the small-sized preparations for children in medical institutions with large clinical demand are strictly controlled， and those with high personalized degree in medical institutions are under loose supervision; in terms of registration and approval， technical evaluation should be carried out at the same time as the implementation of registration/filing management;in terms of price setting， appropriate profit margins should be formulated according to the innovation degree， clinical demand， childrens family affordability and public opinion feedback of price of childrens small-sized preparations in medical institutions. Indiviclualized preparations are forma- lated ased on the price of preparations inmedical institutions， with reference to the differential price comparice rules. Mean- while， pharmaceutical service fees are charged to compensate pharmacists time and labor; in terms of medical insurance payment， the drugs are classified and managed according to whether they are included in the medical insurance list， so as to ensure the same drug availability for children and adults.

KEYWORDS? ?Childrens small-sized preparations; Intermediate products; Medical institution; Feasibility; Supervision strategy

與成年人相比，兒童的用藥情況較為特殊，且不同年齡段、不同生長發(fā)育階段以及不同體質(zhì)量兒童的藥動學特征也有所不同，這使得臨床中兒童用藥的劑量呈現(xiàn)多樣化[1]。但目前，適宜兒童用藥的劑型與規(guī)格嚴重缺乏，醫(yī)療機構(gòu)不得不將成人藥品拆分后給兒童使用，如將片劑分成幾份或是磨粉分裝、打開膠囊殼將內(nèi)容物分劑量后給兒童喂服等[2]。整個拆分過程可能需要包裝多次，且切分/研磨等操作難以保證藥品的療效，甚至可能帶來安全性風險，如微生物感染給患兒帶來的用藥安全隱患等，還有可能導(dǎo)致藥學部門人力資源的浪費;同時，還可能因剩余藥品及多余包裝處理不當導(dǎo)致資源浪費和環(huán)境污染。

兒童用藥短缺一直以來都是一項全球性問題。以日本為例，隨著該國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，如何解決兒童用藥劑型和規(guī)格缺乏也成為日本關(guān)注的重點問題之一。其中，“原末”的發(fā)展與演進成為日本解決兒童用藥劑型和規(guī)格缺乏的重要途徑之一。日本《藥事法》[3]指出，原末是未加入添加劑的最終產(chǎn)品。在日本，原末的使用有3種情況：第一，醫(yī)藥企業(yè)購買原末將其制成膠囊劑或者片劑后進入市場[4];第二，醫(yī)療機構(gòu)采購小包裝原末，結(jié)合臨床需求，依據(jù)本單位制定的《調(diào)劑內(nèi)規(guī)》及日本厚生勞動省頒布的《藥局制劑指南》，將原末配制成適合兒童使用的院內(nèi)制劑;第三，對于部分品種，醫(yī)療機構(gòu)可直接采購原末應(yīng)用于患者，以便于臨床個體化給藥。其中，第2種原末使用方式較為普遍[5]。基于日本的相關(guān)經(jīng)驗，筆者設(shè)想，在我國藥品生產(chǎn)和使用過程中，醫(yī)療機構(gòu)按照相關(guān)規(guī)定采購符合要求的、性質(zhì)穩(wěn)定的藥物制劑中間產(chǎn)品（下文簡稱為“中間產(chǎn)品”），再依據(jù)本機構(gòu)臨床所需的兒童劑型及規(guī)格，加工制成相應(yīng)的小規(guī)格制劑后應(yīng)用于臨床（見圖1），這樣不僅可減少包裝次數(shù)，還可防止藥品切分/研磨帶來的用藥風險。為此，本研究以上述性質(zhì)穩(wěn)定的中間產(chǎn)品為研究對象，以我國現(xiàn)行藥品管理法律框架為基準，基于國外經(jīng)驗、政策法規(guī)、技術(shù)條件，并從質(zhì)量管控、審評審批、價格制定、醫(yī)保支付等方面，分析中間產(chǎn)品進入醫(yī)療機構(gòu)的可行性，探究中間產(chǎn)品所制兒童小規(guī)格制劑應(yīng)用于我國兒科臨床的管理策略，以期為提高兒童用藥可及性提供參考。

1 相關(guān)概念及監(jiān)管屬性界定

1.1 相關(guān)概念

1.1.1 中間產(chǎn)品

我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（GMP）規(guī)定，“中間產(chǎn)品指完成部分加工步驟的產(chǎn)品，尚需進一步加工方可成為待包裝產(chǎn)品”[6]，但并未明確中間產(chǎn)品加工的程度，也未規(guī)定其使用方式，且我國目前對中間產(chǎn)品的使用方式較為單一，主要有兩種情形：第一，醫(yī)藥企業(yè)常通過建立中間產(chǎn)品相應(yīng)的質(zhì)量標準及檢查方法控制不同生產(chǎn)階段的產(chǎn)品質(zhì)量[7];第二，醫(yī)藥企業(yè)外購中間產(chǎn)品進行制劑，以簡化生產(chǎn)流程?？梢姡狙芯克岢龅闹虚g產(chǎn)品的概念與我國GMP關(guān)于中間產(chǎn)品的概念并不相同。此外，鑒于液體制劑的分劑量使用較為便捷，而中藥和生物制品的制備又過于復(fù)雜，故本文暫不作探討。

中間產(chǎn)品向醫(yī)療機構(gòu)的流通過程中，其品質(zhì)應(yīng)保持穩(wěn)定，比如含量均勻度不因貯存環(huán)境改變而變化等，因此本研究所指中間產(chǎn)品應(yīng)為原料藥經(jīng)過一步或多步加工后得到的、在流通過程中可保持穩(wěn)定的物質(zhì)形式，且受限于醫(yī)療機構(gòu)的設(shè)備裝置，即其繼續(xù)加工成為制劑的剩余步驟須能夠在醫(yī)療機構(gòu)現(xiàn)有制劑條件下直接完成。例如，在藥品粉碎、過篩、混合等制備過程中，一些不耐高溫的藥物粉碎需采用低溫粉碎方式，即冷卻后需迅速通過高速沖擊式粉碎機，而醫(yī)療機構(gòu)制劑室可能未配備此類特殊粉碎的設(shè)備裝置，此類中間體也不屬于本研究“中間產(chǎn)品”范疇。

綜上，本研究中的中間產(chǎn)品是指，在化學藥固體制劑的制備過程中，原料藥經(jīng)過一步或多步加工而成的、可在流通過程中保持性質(zhì)穩(wěn)定、并在醫(yī)療機構(gòu)現(xiàn)有制劑條件下可直接制備成為兒童用藥物制劑的制劑形式。

1.1.2 醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑

國際上醫(yī)療機構(gòu)配制藥物的方式主要有兩種：一種是醫(yī)療機構(gòu)/藥房配制臨床兒童需求量大、但未在市場上銷售的適宜劑型/規(guī)格的制劑，如我國兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑、日本院內(nèi)制劑或藥局制劑等[8]，這類制劑的特點為醫(yī)療機構(gòu)可根據(jù)固定處方提前配制并可小批量生產(chǎn);第二種是為滿足患兒個體化的臨床用藥需求，由具備相應(yīng)資質(zhì)的藥學技術(shù)人員按照可接受的操作標準，根據(jù)醫(yī)師處方將市售的、經(jīng)權(quán)威機構(gòu)批準的藥物或原料藥及輔料重新配制成合適的制劑供臨時使用[9]，這類制劑被稱為“個性化制劑”，歐洲、美國、馬來西亞等地區(qū)或國家規(guī)范了臨時配制上述制劑的相關(guān)要求[10-11]。

隨著臨床藥理學的發(fā)展，并非每一位患兒都適合同一種藥物，其年齡、性別、體質(zhì)量、生理特點和疾病狀況都會影響藥物使用的安全性、有效性和穩(wěn)定性。在此背景下，根據(jù)患兒個人特征進行個性化制劑變得愈加重要。因此，本研究中的醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑是指醫(yī)療機構(gòu)按照相關(guān)規(guī)定采購符合要求的、性質(zhì)穩(wěn)定的中間產(chǎn)品，依據(jù)本機構(gòu)臨床所需的兒童劑型及規(guī)格，加工制成相應(yīng)的最終制劑。結(jié)合以上國際經(jīng)驗與我國現(xiàn)狀，本研究設(shè)想的醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兩類：一類為臨床需求量大、用法用量穩(wěn)定、對不同生長發(fā)育階段的患兒毒副反應(yīng)小的常見病治療用藥，即兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑;另一類為臨床實際需求小、用法用量對不同生長發(fā)育階段的患兒的有效性及安全性影響較大的治療用藥，即兒童個性化制劑。

綜上，本研究將兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑定義為由具備資質(zhì)且符合相關(guān)要求的醫(yī)療機構(gòu)藥學技術(shù)人員根據(jù)固定處方使用特定的制劑器械、設(shè)備對中間產(chǎn)品進行一系列處理和加工，最終配制成適合兒童使用的制劑;兒童個性化制劑定義為，在醫(yī)師診斷患兒病情后，依據(jù)患兒的身體和疾病狀況確定其個性化的用藥需求，并由藥學技術(shù)人員據(jù)此確定制劑的劑型和劑量，然后進行個性化制劑，最終由醫(yī)師將其用于患兒治療。兒童個性化制劑的特點為臨時配制、小規(guī)模使用，實際上是對中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的一種補充，當兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑在實際臨床中缺乏適宜劑型、規(guī)格時，可通過該路徑對制劑進行個性化的定制。

1.2 相關(guān)監(jiān)管屬性界定

1.2.1 中間產(chǎn)品監(jiān)管屬性的界定

目前，我國現(xiàn)有的藥物監(jiān)管法規(guī)按監(jiān)管的藥物形式分類主要有原料藥和藥品兩類。2020年版《中國藥典》對化學原料藥的定義為“化學原料藥是指化學合成、或來源于天然物質(zhì)或采用生物技術(shù)獲得的有效成分”[12]。根據(jù)本文對中間產(chǎn)品的定義，中間產(chǎn)品是原料藥和輔料的混合物，并非化學合成或其他技術(shù)合成的物質(zhì)，與藥典中的原料藥顯然不同。2019年版《藥品管理法》中對藥品的定義為“用于包括中藥、化學藥和生物制品等預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)”[13]。由于本研究提出的中間產(chǎn)品須經(jīng)進一步加工后方可用于患兒，故其也不屬于藥品管理范疇。

由上述概念分析可知，中間產(chǎn)品既不是原料藥也不是最終藥品，而是醫(yī)藥企業(yè)藥品生產(chǎn)過程中某一環(huán)節(jié)的藥物形式，現(xiàn)行針對原料藥和最終藥品的監(jiān)管法規(guī)及方式均無法直接應(yīng)用于中間產(chǎn)品的管理。因此，為有效控制中間產(chǎn)品的質(zhì)量，需要相關(guān)監(jiān)管部門制定獨立的監(jiān)管政策，對中間產(chǎn)品的生產(chǎn)、流通、使用等流程進行詳細的規(guī)定，以確保其臨床應(yīng)用的安全性、有效性及穩(wěn)定性。

1.2.2 醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑監(jiān)管屬性的界定

鑒于醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑為專門針對市場上缺乏、但兒童臨床需要的劑型與規(guī)格進行配制的制劑，其適應(yīng)證、用法用量等可能與市場上已有的兒童藥品類似，區(qū)別僅在于劑型、規(guī)格。2019年版《藥品管理法》規(guī)定，“醫(yī)療機構(gòu)制劑是醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準而配制、自用的固定處方制劑。醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑，應(yīng)當是市場上沒有供應(yīng)的品種”[13];同時，《藥品管理法釋義》又指出，“市場上沒有供應(yīng)的品種”是指未取得國家藥品生產(chǎn)批準文號的品種[14]，而每個批準文號對應(yīng)著固定的劑型與規(guī)格。因此，從我國現(xiàn)有法律政策來看，兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑是一種特殊的醫(yī)療機構(gòu)制劑，而兒童個性化制劑在我國仍屬于一個全新的概念，其監(jiān)管屬性尚不明確。由于兒童個性化制劑的生產(chǎn)者、經(jīng)營者、使用者均為醫(yī)療機構(gòu)，因此筆者建議將個性化制劑視同為“醫(yī)療機構(gòu)制劑”進行管理，并在現(xiàn)有醫(yī)療機構(gòu)制劑管理的基礎(chǔ)上根據(jù)其特殊性進行完善和補充。

2 中間產(chǎn)品進入醫(yī)療機構(gòu)的可行性分析

2.1 國外經(jīng)驗

日本與我國情況類似，也面臨著兒童用藥緊缺的困境。為解決該問題，日本提出“原末”的概念，醫(yī)療機構(gòu)可采購小包裝原末，根據(jù)臨床實際需求，對其進行后續(xù)加工，如壓片、制粒等，配制成適合兒童使用的劑型規(guī)格。該路徑與本研究提出的醫(yī)療機構(gòu)使用中間產(chǎn)品配制醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑類似：從定義上看，原末是指將原料藥進行初步加工、制成粉末的一種藥物形式，與本研究提出的中間產(chǎn)品類似;從使用流程來看，原末與中間產(chǎn)品均需經(jīng)過一定加工步驟，再由醫(yī)療機構(gòu)配制成適宜兒童使用的劑型與規(guī)格。由此可見，我國醫(yī)療機構(gòu)采購中間產(chǎn)品進而配制成兒童用藥具有一定的可操作性。

2.2 法律政策

由上文分析可見，本研究中使用中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑屬于醫(yī)療機構(gòu)制劑范疇，符合相關(guān)政策法律規(guī)定。而我國目前尚未有兒童個性化制劑的相關(guān)法定定義，更缺乏相關(guān)的監(jiān)管政策。目前，已有不少國家針對醫(yī)療機構(gòu)配制的個性化制劑制定了全面系統(tǒng)的政策體系和操作指南，比如美國《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，F(xiàn)D&C）和歐洲《醫(yī)療機構(gòu)藥品配制良好實踐指南》（PIC/S Guide to Good Practices for the Preparation of Medicinal Products in Healthcare Establishments），均對醫(yī)療機構(gòu)配制個性化制劑的原料、配制過程、質(zhì)量要求、監(jiān)管模式等作出了相關(guān)規(guī)定。因此，我國可借鑒國外經(jīng)驗，結(jié)合我國藥品管理實際制定適合我國的相關(guān)政策法規(guī)，以保障兒童用藥安全。

2.3 技術(shù)條件

我國醫(yī)療機構(gòu)制劑制備工藝一般包括原輔料處理、提取、除雜、干燥等流程，而使用中間產(chǎn)品制備醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑省略了原料藥的處理環(huán)節(jié)，只需加入輔料并進行后續(xù)的制備流程即可。從配制技術(shù)方面分析，配制醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑無需進行復(fù)雜的藥物制備流程，一般持有《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》且制劑室、制備人員符合相關(guān)規(guī)定的醫(yī)療機構(gòu)均可完成，因此使用中間產(chǎn)品制備醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑從技術(shù)上而言具有較高的可行性。

3 中間產(chǎn)品進入我國醫(yī)療機構(gòu)的困境分析

3.1 原料藥-中間產(chǎn)品環(huán)節(jié)

這一環(huán)節(jié)主要由醫(yī)藥企業(yè)負責生產(chǎn)，其流程與目前普通藥品生產(chǎn)過程中的原料藥處理一致，并不存在法規(guī)及操作上的困境，但如何監(jiān)管中間產(chǎn)品、保障中間產(chǎn)品的質(zhì)量，是后續(xù)安全、合理使用中間產(chǎn)品配制兒童制劑的主要難點。其一，中間產(chǎn)品監(jiān)管難以執(zhí)行：目前中間產(chǎn)品定義不清、使用范圍不明，其以何種屬性進行監(jiān)管尚不明確，且我國尚缺乏相關(guān)監(jiān)管法規(guī)和配套措施;其二，中間產(chǎn)品質(zhì)量標準尚未確立：中間產(chǎn)品作為醫(yī)療機構(gòu)制劑和個性化制劑原料，其質(zhì)量是影響兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑及個性化制劑安全和質(zhì)量的基礎(chǔ)條件，但目前我國并未構(gòu)建全面、系統(tǒng)的中間產(chǎn)品法定質(zhì)量標準，監(jiān)管缺乏依據(jù)。

3.2 中間產(chǎn)品-醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑環(huán)節(jié)

這一環(huán)節(jié)中，還存在如下問題需要解決：其一，中間產(chǎn)品使用主體與范圍模糊。目前，我國在界定中間產(chǎn)品概念時并未詳細闡明中間產(chǎn)品使用的主體對象，從而導(dǎo)致醫(yī)療機構(gòu)采購中間產(chǎn)品配制兒童用藥是否符合法律 法規(guī)難以認定。其二，適宜兒童使用的醫(yī)療機構(gòu)制劑劑量、劑型等仍有待確定。醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要而常規(guī)配制、自用的固定處方制劑，配制時不可隨意更改處方，因此須首先對其劑型和規(guī)格需求、科學性及患兒依從性等進行評價，以使更多患兒受益。其三，兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標準有待確立。我國現(xiàn)存醫(yī)療機構(gòu)制劑質(zhì)量標準相對不完善，且各地區(qū)尚未對制劑質(zhì)量標準進行統(tǒng)一，導(dǎo)致各醫(yī)療機構(gòu)配制的制劑質(zhì)量參差不齊[6]。其四，醫(yī)療機構(gòu)制劑配制操作指南有待制定。我國現(xiàn)有關(guān)于醫(yī)療機構(gòu)制劑的配制方法及操作規(guī)范較為匱乏，現(xiàn)行操作指南條例過于寬泛，無法給出詳細的指導(dǎo)，制劑流程缺乏指導(dǎo)和監(jiān)督，制劑質(zhì)量與安全性難以保障。除了上述問題外，因兒童個性化制劑劑型和劑量的多樣性，使得其監(jiān)管難度大幅增加，加之目前我國并無嚴格意義上的個性化制劑，已存在的類似個性化制劑主要由醫(yī)療機構(gòu)進行調(diào)配、監(jiān)管，其質(zhì)量標準也由各醫(yī)療機構(gòu)自行制定，合理性和實用性尚需評價和驗證，故目前尚無有效的質(zhì)量控制和監(jiān)管工具。

（3）完善醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑質(zhì)量檢驗標準。2020年版《中國藥典》（四部）“制劑通則”不僅對各種制劑規(guī)定有各自的檢查方法和要求，而且還制定了原則性要求。因此凡是在藥典“制劑通則”中已收錄的劑型，醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑均應(yīng)按照相應(yīng)規(guī)定嚴格執(zhí)行[12]。除此以外，醫(yī)療機構(gòu)必要時還應(yīng)根據(jù)制劑的特征及工藝，加訂“制劑通則”規(guī)定以外的項目，以確保制劑的質(zhì)量，如pH值（或酸堿度）、顏色（或溶液的顏色）、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等，并重點關(guān)注與安全性有關(guān)的項目;此外，在醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的質(zhì)量標準中，醫(yī)療機構(gòu)還應(yīng)制定指標性成分含量的檢測方法，以保證用藥的有效、安全。

（4）制定醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑監(jiān)管措施。由上文分析可知，醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可分為兒童醫(yī)療機構(gòu)制劑和兒童個性化制劑兩種。這兩類藥物由于使用目的、配制方法上存在差異，在監(jiān)管時也應(yīng)根據(jù)其特征進行分類監(jiān)管。目前，美國、澳大利亞、馬來西亞、歐洲部分國家或地區(qū)將根據(jù)患兒臨床實際情況進行配制的制劑稱為臨方配制制劑（Compounded drugs），該制劑在緩解兒童用藥不足方面發(fā)揮了巨大作用，且相關(guān)部門針對臨方配制制劑建立了較為完善的監(jiān)管體系以保障其安全性[11，21-22]。其中，美國對臨方配制制劑的實踐探索經(jīng)驗較為豐富，建立了較為完善的法規(guī)體系與制劑規(guī)范[21]。美國依據(jù)配制主體的不同，在FD&C法案中將配制制劑分為FD&C法案503A條款監(jiān)管下的配制制劑（以下簡稱為“503A配制制劑”）和按FD&C法案503B條款監(jiān)管的配制制劑（以下簡稱為“503B配制制劑”）。前者為在多數(shù)情況下需根據(jù)醫(yī)師處方，在醫(yī)療機構(gòu)或藥房進行個性化配制的藥品;后者則為無需醫(yī)師處方，可大量生產(chǎn)供應(yīng)給患者的非個性化藥品。美國FDA對503A配制制劑和503B配制制劑的監(jiān)管方式有所不同：醫(yī)療機構(gòu)配制503B配制制劑時除需遵循《現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（Current Good Manufacture Practices，CGMP）外，還需按期上報制劑配制情況，可見FDA更加注重對其質(zhì)量風險的監(jiān)控;然而，503A配制制劑的異質(zhì)性較高，F(xiàn)DA難以對其進行全面監(jiān)管，多為原因檢查，因此503A配制制劑由州級監(jiān)管部門監(jiān)管。具體來看，配制503A配制制劑時，配制主體無需遵循美國CGMP的標準和定期上報制劑配制情況的要求，而由各州制定相關(guān)法規(guī)對其進行約束。美國配制制劑監(jiān)管法規(guī)中對于不同類別制劑的分類監(jiān)管模式為我國醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑的監(jiān)管提供了重要的經(jīng)驗借鑒。對于兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑，我國可借鑒美國關(guān)于503B配制制劑的嚴控式監(jiān)管模式，由國家級行政單位制定相關(guān)監(jiān)管措施;醫(yī)療機構(gòu)需遵循兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑相關(guān)管理規(guī)范，并定期上報制劑配制情況;而對于個性化制劑的相關(guān)標準，我國可參考美國503A配制制劑的監(jiān)管模式，由各省級行政單位以兒童醫(yī)療機構(gòu)制劑配制規(guī)范為基礎(chǔ)，增補相應(yīng)的個性化制劑配制細則（如添加不同規(guī)格藥物的處方組成），規(guī)范制劑配制過程，從而嚴控其質(zhì)量。

4.2.2 注冊審批

兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑屬于醫(yī)療機構(gòu)制劑，其注冊審批可遵循《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》。然而，鑒于患兒年齡、體質(zhì)量的差異，其所需的個性化制劑規(guī)格多樣。若參照我國現(xiàn)行《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》申請個性化制劑注冊，醫(yī)療機構(gòu)前期需投入大量的經(jīng)濟成本和時間成本，將導(dǎo)致患兒治療獲益延遲，同時相關(guān)監(jiān)管部門的工作負擔亦會增加。本研究探討的個性化制劑與現(xiàn)有的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑具有一定的相似之處，一是制劑規(guī)格多樣化，二是制劑質(zhì)量難以衡量。2017年1月起正式實施的《中醫(yī)藥法》指出，僅以傳統(tǒng)工藝配制的醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑品種由注冊制改為備案制，這大幅節(jié)約了醫(yī)療機構(gòu)配置生產(chǎn)中藥制劑先期投入的經(jīng)濟成本和時間成本，同時也激發(fā)了醫(yī)療機構(gòu)對中藥制劑的研發(fā)生產(chǎn)活力[22]。因此，筆者認為兒童個性化制劑可參考中藥制劑實施備案管理。

另外，兒童個性化制劑與兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑是同一藥品不同規(guī)格的藥物形式，換而言之，主藥的劑量不同，兩者可能存在相似的理化性質(zhì)。為實現(xiàn)兒童個性化制劑備案管理的合理化、減輕相關(guān)監(jiān)管部門的工作負擔、節(jié)約醫(yī)療機構(gòu)經(jīng)濟成本與時間成本，筆者建議，對于首次申請注冊的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)在所提交材料中論證兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑與個性化制劑在處方組成、配制工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性、藥理及藥效作用與規(guī)格之間的規(guī)律;而當兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑通過注冊后，個性化制劑備案即可。這樣，相關(guān)監(jiān)管部門可對兩者進行必要的技術(shù)評估，依據(jù)研究數(shù)據(jù)及臨床資料來確保制劑的安全性、有效性和質(zhì)量可控性;同時，及時識別備案品種存在的潛在風險、采用有針對性的日常監(jiān)管措施，對增強制劑配制過程中的合規(guī)性和質(zhì)量均具有積極的意義。

5 價格制定

5.1 兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑

現(xiàn)行的醫(yī)療機構(gòu)制劑定價制度以藥品含量（規(guī)格）作為主要定價指標，這使得小規(guī)格制劑的價格較低，也是導(dǎo)致我國已有醫(yī)療機構(gòu)制劑品種數(shù)量減少的主要原因之一[21]。一般情況下，醫(yī)療機構(gòu)制劑價格由兩部分構(gòu)成，一是制劑成本，包括原輔料成本、包裝材料成本、定額生產(chǎn)費用、藥品檢驗費等;二是制劑利潤，由醫(yī)療機構(gòu)依據(jù)制劑使用情況和市場情況進行制定調(diào)整。因此，合理設(shè)定中間產(chǎn)品配制的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑利潤對促進其發(fā)展十分重要。

兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的創(chuàng)新程度、臨床需求情況、患兒家庭經(jīng)濟可承受性、價格公示意見反饋是其價格制定的重要影響因素[23]。在創(chuàng)新程度方面，本研究前期的專家問卷調(diào)查結(jié)果顯示，兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的創(chuàng)新性主要體現(xiàn)在原輔料、生產(chǎn)工藝、劑型規(guī)格、臨床療效等4個方面，前三者在制劑成本計算中已有體現(xiàn)，因而兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的利潤主要體現(xiàn)于臨床療效創(chuàng)新性中。兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的臨床療效創(chuàng)新可劃分為兩類，一是原先市售藥品說明書已有相應(yīng)的兒童適應(yīng)證、用法用量，醫(yī)療機構(gòu)配制符合其說明書規(guī)定的小規(guī)格兒童醫(yī)療機構(gòu)制劑;二是原先市售藥品未包括的兒童適應(yīng)證、用法用量，醫(yī)療機構(gòu)研究配制出其說明書未規(guī)定的小規(guī)格兒童醫(yī)療機構(gòu)制劑，后者的創(chuàng)新程度高于前者，故醫(yī)療機構(gòu)在制定利潤率時可適當提高。在臨床需求方面，兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑臨床需求程度可依據(jù)急需率判定，即藥物某劑型、規(guī)格被選為急需的次數(shù)占被調(diào)查總數(shù)的比例，有學者認為，醫(yī)療機構(gòu)藥品臨床需求情況一般可劃分為十分急需、急需、一般急需、無需求等4種情況，急需率分別為75%～100%、50%～<75%、25%～<50%、0%～<25%[24]。除了考慮創(chuàng)新程度和臨床需求情況，醫(yī)療機構(gòu)制定利潤率時還需結(jié)合當?shù)鼗純杭彝ナ杖牒徒?jīng)濟負擔情況，由物價部門介入并獲批，適當調(diào)整利潤率，形成公示價格;最后，醫(yī)療機構(gòu)將公示價格于公開場合進行公示，并結(jié)合患兒監(jiān)護人的反饋意見，適當調(diào)整利潤率，從而形成最終兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑的價格。

5.2 兒童個性化制劑

兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑規(guī)格固定，藥學技術(shù)人員可通過手工操作結(jié)合自動化設(shè)備進行批量生產(chǎn)，制劑成本計算便捷，可參考醫(yī)療機構(gòu)制劑定價方法。相反，兒童個性化制劑規(guī)格多樣，與患兒的個體特征緊密相關(guān)，須由藥學技術(shù)人員針對單個患兒進行臨時配制，制劑成本難以分攤。由此可見，兒童個性化制劑難以同兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑一樣使用我國成本定價方法制定價格，其定價方法仍需進一步探討。

兒童個性化制劑在同一治療領(lǐng)域內(nèi)，劑型、規(guī)格多樣，這就導(dǎo)致了同類制劑的價格難以統(tǒng)一計量。日本不同規(guī)格藥品定價方法通過選取代表藥價、探尋代表藥品（與新藥最類似藥品）與不同規(guī)格藥品間的定價規(guī)則，較好地統(tǒng)一計量同類藥效藥品價格，其定價思路對我國兒童個性化制劑的價格形成具有較高的借鑒意義。加之，國內(nèi)藥品差比價政策已實行近15年（2005年初步制定，2011年修訂），實踐經(jīng)驗較為成熟。因此，筆者認為兒童個性化制劑價格制定可參考我國現(xiàn)有規(guī)格差比較方法，并適當調(diào)整、修改、完善，初步擬定得個性化制劑定價方法為：首先選擇合適的相同適應(yīng)證、相同通用名、相同給藥途徑的兒童用醫(yī)療機構(gòu)制劑為代表，其次結(jié)合差比價規(guī)則，確定兒童個性化制劑與代表制劑的差比價類型（劑型或規(guī)格差比價）后確定價格。另外，兒科藥師在藥物處方審核、調(diào)配、發(fā)放和用藥指導(dǎo)時會付出更多的時間和勞動，因此有必要針對藥師的此類活動進行補償。目前，我國尚無單獨針對兒童的藥學服務(wù)收費標準，且存在藥學服務(wù)收費標準不規(guī)范、成本核算方法不明確、收費項目缺乏政策依據(jù)等不足[25]。筆者建議我國可嘗試建立兒童小規(guī)格制劑藥事服務(wù)費收取方式及標準并于臨床推行，以體現(xiàn)藥師在個性化制劑服務(wù)中的價值。

6 醫(yī)保支付

我國醫(yī)療機構(gòu)制劑納入醫(yī)保支付是由各省（自治區(qū)、直轄市）制定遴選標準、確定支付比例并組織申報。醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可依據(jù)原市售藥品是否進入醫(yī)保目錄劃分為兩類，一是原市售藥品已納入醫(yī)保目錄，二是原市售藥品未納入醫(yī)保目錄。若將醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑按照各?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）現(xiàn)有程序重新申報遴選，將在一定程度上浪費政府的人力資源。因此，筆者建議，對于原市售藥品已納入醫(yī)保目錄的醫(yī)療機構(gòu)兒童小規(guī)格制劑可直接納入醫(yī)保支付范圍，以確保兒童享有與成人同等的用藥可及性;而第二類小規(guī)格制劑可由各省（自治區(qū)、直轄市）依據(jù)其管理實踐情況進行遴選。

7 結(jié)語

推行中間產(chǎn)品進入醫(yī)療機構(gòu)不僅可增強兒童臨床用藥的可及性，還可依據(jù)患兒的實際情況進行個性化配制，但如何真正建立符合我國國情的中間產(chǎn)品進入醫(yī)療機構(gòu)的系列政策法規(guī)，明確中間產(chǎn)品的質(zhì)量控制標準，同時又確保醫(yī)療機構(gòu)制備的兒童小規(guī)格制劑的質(zhì)量和安全，還需進行多方面的探索和實踐。從政策法規(guī)來看，我國中間產(chǎn)品進入醫(yī)療機構(gòu)存在一定的政策法規(guī)障礙，完善政策法規(guī)是一項系統(tǒng)工程，涉及審評審批、流通管控、臨床使用、價格制定、醫(yī)保支付等各要素環(huán)節(jié)，因此需各方配合并作相應(yīng)調(diào)整才能實現(xiàn)合力監(jiān)管并促進合理使用;從技術(shù)角度來看，建立相關(guān)質(zhì)量標準、配制指南、使用規(guī)范是中間產(chǎn)品生產(chǎn)、采購、使用活動的重要保障。

參考文獻

[ 1 ] 宋子揚，梅冬，張皓，等.我院口服藥品分劑量使用現(xiàn)狀調(diào)查分析[J].兒科藥學雜志，2019，25（9）：30-33.

[ 2 ] 吳世啟，王強.兒童用藥現(xiàn)狀淺析[J].中國藥事， 2012， 26（7）：787-789.

[ 3 ] 日本厚生労働省.薬事法施行規(guī)則の一部を改正する省令の施行等について[EB/OL].[2020-09-21]. https：//www.mhlw.go.jp/web/t_doc？dataId=00ta6834&dataType=1&pageNo=1.

[ 4 ] 日本渡邊化學株式會社.製造専用原末[EB/OL]. [2020- 09-21]. https：//www.wacc.co.jp/japan/pharmaceuticals_ ingredients.html.

[ 5 ] 日本京都府立醫(yī)科大學附屬病院薬剤部.調(diào)剤內(nèi)規(guī)：調(diào)剤薬局向け[EB/OL]. [2020-09-21]. http：//www.f.kpu-m.ac.jp/k/yakuzai/wp/wp-content/themes/yakuzai/pdf/internal_regulations.pdf.

[ 6 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范：2010年修訂[S].2011-03-01.

[ 7 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理局高級研修學院.2010年版GMP疑難問題解答[M].天津：天津科學技術(shù)出版社，2012：1.

[ 8 ] 李瑩，李文君，盧夢情，等.中日兩國醫(yī)療機構(gòu)配制制劑對比研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2020，40（7）：822、831- 834.

[ 9 ] 李文君，盧夢情，李瑩，等.國內(nèi)外兒童用藥個性化制劑發(fā)展與思考[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2020，40（12）：1396- 1399.

[10] 李瑩，李文君，盧夢情，等.美國臨方配制制劑及其對我國的借鑒意義[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2020，40（16）：1776- 1780.

[11] 王瑩琪，劉琦，何曉靜，等.兒科用藥中臨時配制液體制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（5）：600- 603.

[12] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：四部[S].2020年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2020：1.

[13] 全國人民代表大會.中華人民共和國藥品管理法：2019年修訂[S].2019-12-01.

[14] 國家藥品監(jiān)督局.中華人民共和國藥品管理法釋義[EB/OL].（2002-01-20）[2020-04-22]. http：//samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0111/23408.html

[15] The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH quality guidelines[EB/OL].[2020-09-21]. https：//www.ich.org/page/quality-guidelines.

[16] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于進一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告[Z].2020-09-21.

[17] 日本厚生労働省.薬局製剤指針[EB/OL]. [2020-09-21].https：//www.mhlw.go.jp/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iyakuhin/topics/dl/tp150401-01-02.pdf.

[18] 國立成育醫(yī)療研究センター.小児科領(lǐng)域の薬剤業(yè)務(wù)ハンドブック：第2版[EB/OL]. [2020-09-21]. https：//www.ncchd.go.jp/news/2016/20161011.html.

[19] 海莉麗， 朱琳， 李智平.藥物制劑輔料在兒童群體中的安全性考量[J].中國藥學雜志， 2019，54（14）：1121-1125.

[20] European Medicines Agency. Guideline on pharmaceutical development of medicines for pediatric use[EB/OL].[2020-09-21]. https：//www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guidelinepharmaceutical-development-me- dicines-paediatric-use_en.pdf.

[21] FDA. FD&C Act provisions that apply to human drug compounding[EB/OL]. [2020-09-21]. https：//www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/fdc-act-provisions- apply-human-drug-compounding.

[22] Ministry of Health. Extemporaneous formulation：MOH 2015[EB/OL]. [2020-09-21]. https：//www.pharmacy.gov.my/v2/sites/default/files/document-upload/extemporaneous-formulation-2015.pdf.

[23] 申琳，陳旭，于震，等.北京市醫(yī)療機構(gòu)制劑現(xiàn)存問題分析及對策研究[J].中國醫(yī)院， 2015（4）：57-59.

[24] 全淑燕，張伶俐，李幼平，等.我國兒童急需但缺乏的基本藥物劑型和規(guī)格的遴選[J].中國循證醫(yī)學雜志，2016，16（5）：497-504.

[25] 孫桐，謝曉慧，史錄文，等.兒科藥品調(diào)劑收費方式研究及建議[J].藥品評價，2019，16（8）：28-32.

（收稿日期：2020-03-31 修回日期：2020-09-22）

（編輯：孫 冰）