王慧玲 張濤志 尹續(xù)續(xù) 王艷文 李萌 辛紅霞 劉偉

摘 要 目的：比較2019年版WHO兒童基本藥物目錄（以下簡(jiǎn)稱“WHO-EMLc”）和2018年版我國(guó)國(guó)家基本藥物目錄（以下簡(jiǎn)稱“NEML”）中抗癲癇藥的異同，為我國(guó)基本藥物目錄的完善和兒童基本藥物目錄的制訂提供參考。方法：采用描述性分析法，比較WHO-EMLc和NEML中收錄的抗癲癇藥的品種、劑型、規(guī)格、標(biāo)記符號(hào)等方面的差異，并對(duì)WHO-EMLc收錄的和NEML特有的抗癲癇藥在我國(guó)的上市情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果與結(jié)論：WHO-EMLc收錄的抗癲癇藥有9種，均歸于抗驚厥藥/抗癲癇藥項(xiàng)下;我國(guó)NEML收錄在抗癲癇藥項(xiàng)下的有6種，WHO-EMLc收錄的另外3種藥物則收錄在NEML治療精神障礙藥分類下。NEML和WHO-EMLc中共有的抗癲癇藥有8種，分別是卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖;NEML中特有的抗癲癇藥是奧卡西平，WHO-EMLc中特有的抗癲癇藥是乙琥胺。WHO-EMLc中涉及的口服劑型有口服溶液、普通片、腸溶片、分散片等多種劑型，而NEML中涉及的口服劑型只有普通片、分散片和口服溶液;就單種藥品的某種劑型來看，WHO-EMLc中的藥品規(guī)格比NEML更為全面。WHO-EMLc中，勞拉西泮標(biāo)注了“□”，即WHO認(rèn)為其在同類藥品中更具有效性和安全性;拉莫三嗪、咪達(dá)唑侖注射液和苯妥英（25 mg ∶ 5 mL和30 mg ∶ 5 mL）標(biāo)記了“*”，提示該藥或者該劑型規(guī)格有特殊的注意事項(xiàng)。NEML中，地西泮標(biāo)注了“*”，地西泮注射液標(biāo)記了“△”，表示地西泮在不同分類項(xiàng)下重復(fù)出現(xiàn)，地西泮注射液應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并應(yīng)加強(qiáng)使用監(jiān)測(cè)和療效評(píng)價(jià)。此外，WHO-EMLc收錄的抗癲癇藥大部分雖然在我國(guó)已上市銷售，但上市的劑型較單一，不能滿足兒童用藥需求。我國(guó)可借鑒WHO-EMLc的遴選方法，進(jìn)一步完善國(guó)家基本藥物目錄，并結(jié)合疾病譜和藥品臨床綜合評(píng)價(jià)，盡早制訂適合我國(guó)國(guó)情的兒童基本藥物目錄;同時(shí)，政府應(yīng)鼓勵(lì)兒童用藥的研發(fā)和生產(chǎn)，以保證兒童基本藥物的安全可及。

關(guān)鍵詞 WHO兒童基本藥物目錄;國(guó)家基本藥物目錄;抗癲癇藥

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To compare the similarities and differences of antiepileptic drugs between 2019 edition of WHO Model List of Essential Medicines for Children （called “WHO-EMLc” for short） and 2018 edition of the National Essential Medicines List （called “NEML” for short）， and to provide reference for the improvement of national essential medicines list and formulation of essential medicines list for children. METHODS： By means of descriptive analysis， the differences in the varieties， dosage forms， specifications and marker symbols of antiepileptic drugs were compared between WHO-EMLc and NEML. The marketing status of antiepileptic drugs included in WHO-EMLc and NEML were analyzed statistically. RESULTS & CONCLUSIONS： There were 9 kinds of antiepileptic drugs included in WHO-EMLc， all of which were under the category of anticonvulsant/antiepileptic drugs. There were 6 kinds of antiepileptic drugs in NEML of China， and the other three kinds of drugs included in WHO-EMLc were included in the category of psychotherapy drugs in NEML. Eight kinds of antiepileptic drugs were shared by NEML and WHO-EMLc， namely carbamazepine， valproic acid， phenytoin sodium， pheno- barbital， lamotrigine， diazepam， lorazepam and midazolam. The special antiepileptic drug in NEML was ocazepine， and the special antiepileptic drug in WHO-EMLC was ethylsuc- cinate. Oral dosage forms involved in WHO-EMLc included oral solution， ordinary tablet， enteric-coated tablet， dispersed tablet， etc.， while oral dosage forms involved in NEML included ordinary tablet， dispersed tablet and oral solution. In terms of dosage form of a single drug， the drug specifications in WHO-EMLc were more comprehensive than those in NEML. In WHO-EMLc， lorazepam was labeled with “□”， indicating that it was more effective and safe in similar drugs. Lamotrigine， midazolam injection and phenytoin （25 mg ∶ 5 mL and 30 mg ∶ 5 mL） were labeled with “*”， indicating that there were special precautions for the drug or dosage form and specification. In NEML， diazepam was marked with “*”， and diazepam injection was marked with “△”， indicating that diazepam appeared repeatedly under different classifications; diazepam injection should be used under the guidance of doctors with corresponding prescription qualifications or under the guidance of specialists， and the use monitoring and efficacy evaluation should be strengthened. In addition， most of the antiepileptic drugs included in WHO-EMLc had been marketed in China， but the dosage forms on the market were relatively simple， which could not meet the drug demand of children. Our country could learn from WHO-EMLc selection method to further improve the national essential medicine list， formulate essential medicine list for children which was suitable for Chinese national conditionsas soon as possible on the basis of disease spectrum and drug clinical comprehensive evaluation. At the same time， the government should also encourage the development and production of childrens medicines to ensure that children fairly access to drugs.

KEYWORDS? ?WHO Essential Medicine List for Children; National Essential Medicine List; Antiepileptic drugs

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病[1]?！杜R床診療指南·癲癇分冊(cè)》（2015修訂版）[2]指出，我國(guó)人群的癲癇發(fā)病率為5%～7%，每年有40萬～60萬人被新確診為癲癇患者。兒童是癲癇的高發(fā)人群，其患病率是成人的10～15倍[3]，且50%左右的成人癲癇患者在兒童時(shí)期有過發(fā)病經(jīng)歷。長(zhǎng)期、反復(fù)性的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致患兒神經(jīng)元損傷、海馬硬化或膠質(zhì)細(xì)胞增生等腦損傷，遠(yuǎn)期還可引起患兒認(rèn)知功能障礙，不僅影響其生理和心理健康，同時(shí)也給患兒家庭帶來了巨大的負(fù)擔(dān)[4-5]。目前，抗癲癇藥是控制癲癇發(fā)作最有效的治療手段，蘇格蘭發(fā)布的《難治性癲癇早期識(shí)別報(bào)告》指出，70%以上新診斷的癲癇患者可以通過服用藥物控制癲癇發(fā)作[6]。但抗癲癇藥的應(yīng)用劑量個(gè)體間差異較大，加之兒童肝腎等器官發(fā)育不成熟，導(dǎo)致藥物的吸收、分布、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)過程與成年人相比有較大差異。因此，兒童癲癇患者需要服用與自身藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相符的抗癲癇藥[7]。但目前我國(guó)可供兒童使用的藥物品種較少，也缺乏合適的劑型規(guī)格，迫使醫(yī)師、藥師和患兒家長(zhǎng)在用藥過程中簡(jiǎn)單地將普通成人藥品減量后應(yīng)用于患兒，不僅難以把握用藥劑量，而且有可能破壞原有劑型的釋藥方式，給兒童安全合理用藥帶來諸多隱患[8-9]。

基本藥物是適應(yīng)基本醫(yī)療衛(wèi)生需求，劑型適宜、價(jià)格合理，能夠保障供應(yīng)且公眾可公平獲得的藥品[10]。世界衛(wèi)生組織（WHO）不僅公布有適用于成人的《基本藥物示范目錄》（以下簡(jiǎn)稱“WHO-EML”），并自2007年起每?jī)赡旮?次《WHO兒童基本藥物目錄》，現(xiàn)行版為2019年版（以下簡(jiǎn)稱“WHO-EMLc”）。我國(guó)現(xiàn)行版基本藥物目錄是《國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）》（以下簡(jiǎn)稱“NEML”），該目錄雖較之前的目錄更為注重兒童等特殊人群用藥，進(jìn)一步規(guī)范了基本藥物的劑型、規(guī)格，但我國(guó)至今仍未出臺(tái)專門針對(duì)兒童的基本藥物目錄，不利于指導(dǎo)兒童臨床合理用藥[11-12]?；诖?，本研究對(duì)WHO- EMLc和我國(guó)NEML收錄的抗癲癇藥進(jìn)行比較，旨在為我國(guó)基本藥物目錄的完善及我國(guó)兒童基本藥物目錄的制訂提供參考。

1 資料與方法

WHO-EMLc和NEML分別來自WHO和我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)官方網(wǎng)站[13-14]。因WHO-EMLc和我國(guó)NEML對(duì)藥物的分類有所區(qū)別，本研究所納入的抗癲癇藥在WHO-EMLc中歸屬于抗驚厥藥/抗癲癇藥項(xiàng)下，在我國(guó)NEML中則歸屬神經(jīng)系統(tǒng)用藥中的抗癲癇藥及治療精神障礙藥中的抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥項(xiàng)下。下文為便于表述，統(tǒng)稱為“抗癲癇藥”。

對(duì)比分析WHO-EMLc和我國(guó)NEML中抗癲癇藥的品種、符號(hào)標(biāo)記、劑型、規(guī)格等信息;并以WHO-EMLc中收錄的抗癲癇藥的中文名為檢索詞，在我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站中檢索其在我國(guó)的上市劑型、批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)數(shù)和生產(chǎn)廠家數(shù)，并錄入Excel 2016軟件中，采用描述性方法進(jìn)行對(duì)比分析[15]。

2 兩目錄中的抗癲癇藥對(duì)比

2.1 兩目錄中抗癲癇藥的品種對(duì)比

WHO-EMLc主要面向12歲以下兒童，由核心目錄和補(bǔ)充目錄構(gòu)成。其中，核心目錄列出了基本衛(wèi)生保健系統(tǒng)的最低藥品需求清單，即WHO認(rèn)為最具有效性、安全性和成本-效益的藥品;補(bǔ)充目錄則列出了需要經(jīng)由專家診斷或需在專業(yè)人員指導(dǎo)下使用或使用時(shí)需進(jìn)行必要監(jiān)測(cè)的基本藥物，在現(xiàn)有藥物治療不理想時(shí)，也可將價(jià)格較高或成本-效益比不理想的藥物納入補(bǔ)充目錄[16]。WHO-EMLc核心目錄中共收錄了8種抗癲癇藥，分別是卡馬西平、丙戊酸（口服劑型）、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖;補(bǔ)充目錄則收錄了2種，分別是丙戊酸（注射液）和乙琥胺，均歸屬于抗驚厥藥/抗癲癇藥項(xiàng)下。

我國(guó)NEML主要由化學(xué)藥品和生物制品、中成藥、中藥飲片等部分構(gòu)成。其中，化學(xué)藥品和生物制品主要依據(jù)臨床藥理作用分類，抗癲癇藥則主要收錄于化學(xué)藥品和生物制品中的神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類下。NEML收錄的抗癲癇藥有6種，分別為卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪。WHO-EMLc收錄的抗癲癇藥地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖并未收錄在NEML中的抗癲癇藥項(xiàng)下，而均被收錄在治療精神障礙藥大類下，其中勞拉西泮被收錄在抗焦慮藥項(xiàng)下，咪達(dá)唑侖被收錄在鎮(zhèn)靜催眠藥項(xiàng)下，地西泮則被同時(shí)收錄在抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥項(xiàng)下。

此外，上述藥物中，NEML和WHO-EMLc共有的抗癲癇藥有8種，分別是卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪、地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖;而NEML中的奧卡西平未被收錄于WHO-EMLc中;WHO- EMLc中的乙琥胺未被收錄于NEML中。

2.2 兩目錄共有的抗癲癇藥的劑型和規(guī)格對(duì)比

兩目錄共有的抗癲癇藥的劑型和規(guī)格對(duì)比見表1，兩目錄共有的抗癲癇藥劑型分布見圖1。由表1可知，兩目錄共有的抗癲癇藥中，WHO-EMLc收錄藥品的劑型、規(guī)格更為豐富，尤其是口服劑型：WHO-EMLc中涉及的口服劑型有口服溶液、普通片、腸溶片、分散片、咀嚼片、刻痕片等，而NEML中涉及的口服劑型只有普通片、分散片和口服溶液等3種。此外，就單種藥品的某種劑型來看，WHO-EMLc中的藥品規(guī)格也比NEML中收錄的規(guī)格更為全面。例如，拉莫三嗪片劑，WHO-EMLc中收錄的既有25、50、100、200 mg的普通片，又有2、5、25、50、100、200 mg的咀嚼片和分散片，而NEML中僅有25、50、100 mg的普通片和25、50 mg的分散片。

2.3 兩目錄中抗癲癇藥的標(biāo)注情況對(duì)比

WHO-EMLc前言中注明，標(biāo)記了“□”的藥品一般是指在同類藥品中最先上市銷售的藥品或者后來上市的更具有效性和安全性的藥品;標(biāo)記“*”表示某藥品或者某劑型規(guī)格有特殊的注意事項(xiàng)。在WHO-EMLc收錄的9種抗癲癇藥中，勞拉西泮標(biāo)注了“□”，提示W(wǎng)HO認(rèn)為同類藥物中該藥的療效和安全性更佳;拉莫三嗪標(biāo)注“*”，提示其主要用于難治性部分或全身性癲癇的輔助治療;咪達(dá)唑侖安瓿標(biāo)注“*”，提示當(dāng)無法口腔黏膜給藥時(shí)，安瓿可用于口腔給藥;苯妥英鈉口服溶液25 mg ∶ 5 mL和30 mg ∶ 5 mL標(biāo)注“*”，提示當(dāng)這兩種規(guī)格在同一市場(chǎng)上出現(xiàn)時(shí)，可能會(huì)造成處方和配藥的混亂，建議各國(guó)應(yīng)避免同時(shí)納入這兩種規(guī)格。

NEML前言中注明，由同一主要化學(xué)成分或處方組成的不同劑型藥物使用同一編號(hào)，重復(fù)出現(xiàn)時(shí)標(biāo)注“*”;備注欄內(nèi)標(biāo)注“△”號(hào)表示藥品應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或在專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并應(yīng)加強(qiáng)使用監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估。在NEML收錄的9種抗癲癇藥物中，地西泮因既被收錄在抗焦慮藥項(xiàng)下，又被收錄在鎮(zhèn)靜催眠藥項(xiàng)下，故標(biāo)注了“*”，同時(shí)其還標(biāo)記了“注射液△”，提示地西泮的注射液劑型應(yīng)在具備相應(yīng)處方資質(zhì)的醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用，并需對(duì)其加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估。

3 兩目錄收錄的抗癲癇藥在我國(guó)的上市情況

兩目錄收錄的抗癲癇藥在我國(guó)的上市情況見表2。

3.1 WHO-EMLc收錄的抗癲癇藥在我國(guó)的上市情況

從表2中藥品的批準(zhǔn)文號(hào)/注冊(cè)證號(hào)數(shù)來看，WHO- EMLc收錄的9種抗癲癇藥中，乙琥胺目前在我國(guó)沒有獲批和生產(chǎn);地西泮的相關(guān)制劑雖然有在我國(guó)上市銷售，但是我國(guó)尚無地西泮原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)。分析上市銷售的藥品劑型發(fā)現(xiàn)，WHO-EMLc中收錄的抗癲癇藥在我國(guó)上市的劑型多為普通片和注射劑，只有少數(shù)幾種藥物涉及到了特殊劑型，如地西泮有膜劑、丙戊酸有糖漿劑等。而對(duì)于WHO-EMLc收錄的刻痕片、咀嚼片等特殊劑型，并未在我國(guó)上市銷售。整體來看，WHO- EMLc收錄的抗癲癇藥在我國(guó)上市的劑型較為單一，以普通片為主。但這類劑型的兒童依從性較差，不適宜用于兒童或其他吞咽困難的患者。

從生產(chǎn)廠家來看，拉莫三嗪、勞拉西泮、咪達(dá)唑侖等幾種藥品在我國(guó)獲批的生產(chǎn)廠家較少，其中拉莫三嗪和咪達(dá)唑侖的片劑在我國(guó)存在獨(dú)家生產(chǎn)的情況。而反觀拉莫三嗪的進(jìn)口藥品的生產(chǎn)廠家發(fā)現(xiàn)，其普通片雖然只有1家進(jìn)口生產(chǎn)企業(yè)，但分散片卻有8家進(jìn)口企業(yè)。與普通片相比，分散片崩解速度較快、起效快，且分散片可放入水中分散成均勻的混懸液后給藥，適宜用于兒童、老年人及吞咽困難的患者，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。由此可見，國(guó)外藥品生產(chǎn)廠家更注重兒童、老年人等特殊人群用藥的順應(yīng)性。

3.2 NEML特有的抗癲癇藥在我國(guó)的上市情況

NEML特有的抗癲癇藥為奧卡西平。由表2可知，奧卡西平在我國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)藥品中，原料藥有2個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、2家生產(chǎn)企業(yè)，片劑有3個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、2家生產(chǎn)企業(yè);進(jìn)口品種中，尚無原料藥批準(zhǔn)文號(hào)，片劑有6個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、1家生產(chǎn)企業(yè)，混懸劑有1個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)、1家生產(chǎn)企業(yè)。分析其在我國(guó)上市銷售的劑型可以發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)奧卡西平的劑型為0.15、0.3 g的片劑;進(jìn)口奧卡西平除此之外，還有60 mg/mL（100、200 mL/瓶）的口服混懸液。上述3種劑型多種規(guī)格均被收錄在NEML中，這將有利于滿足兒童等特殊人群的用藥需求，也有利于奧卡西平在我國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的全面配備和優(yōu)先使用。

4 討論與建議

4.1 兩目錄收錄的獨(dú)家抗癲癇藥品種分析

WHO-EMLc特有的藥物是乙琥胺。美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)2018年《抗癲癇藥物治療新發(fā)局灶性或全面性癲癇指南》指出，除非可能引發(fā)明顯的不良反應(yīng)，乙琥胺應(yīng)作為治療兒童失神性癲癇的一線藥物[17];同時(shí)，有文獻(xiàn)研究表明，乙琥胺對(duì)于兒童失神性癲癇的臨床治療效果優(yōu)于拉莫三嗪和丙戊酸，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[18-19]。乙琥胺曾被收錄在我國(guó)《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2017年版）》[20]（以下簡(jiǎn)稱“醫(yī)保目錄”）中，由于國(guó)內(nèi)沒有乙琥胺的相關(guān)制劑獲批，故2019年版醫(yī)保目錄已將其刪除[21]。鑒于其為兒童失神性癲癇的一線治療藥物，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)于2019年8月27日發(fā)布的“第3批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單”中納入了乙琥胺的糖漿劑（100 mL ∶ 5 g） [22]。

NEML特有的抗癲癇藥奧卡西平常用于治療原發(fā)性全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作和部分性發(fā)作且伴有或不伴有繼發(fā)性全面發(fā)作，適用于成年人和5歲及5歲以上的兒童。對(duì)新診斷癲癇患兒的治療效果優(yōu)于以卡馬西平為主的傳統(tǒng)抗癲癇藥，且不會(huì)造成骨代謝水平和生長(zhǎng)激素異常，不良反應(yīng)少、臨床應(yīng)用安全性較高[23-25]。但WHO-EML和WHO-EMLc中均未收錄奧卡西平，分析其原因可能是，奧卡西平作為新型抗癲癇藥，其生產(chǎn)廠家數(shù)量遠(yuǎn)低于同類藥物卡馬西平，且價(jià)格更高。以某制藥公司生產(chǎn)的卡馬西平片劑（0.15 g/片×50片）和奧卡西平片劑（0.2 g/片×30片）為例，WHO推薦的奧卡西平片劑和卡馬西平片劑的限定日劑量都是1 g，根據(jù)藥品價(jià)格315網(wǎng)提供的建議零售價(jià)格計(jì)算得：患者服用卡馬西平片劑每天需負(fù)擔(dān)藥費(fèi)約5.36元，而服用奧卡西平片劑的藥費(fèi)則約14.98元[26]。由于WHO-EML和WHO- EMLc是基于全球疾病負(fù)擔(dān)和用藥需求制定的示范性目錄，可能會(huì)綜合考慮各成員國(guó)對(duì)于奧卡西平的可獲得性和可負(fù)擔(dān)性，故未將其收錄至WHO-EML和WHO- EMLc。

4.2 NEML中應(yīng)加入更多適宜兒童使用的劑型規(guī)格

與上版目錄比較，NEML進(jìn)一步關(guān)注了兒童等特殊人群用藥，在新增臨床急需的兒童用藥22種的同時(shí)，對(duì)劑型、規(guī)格的增補(bǔ)也充分考慮了兒童用藥的順應(yīng)性[27]。例如，2012年版收錄的丙戊酸鈉為片劑，2018年版NEML在此基礎(chǔ)上新增了口服溶液等劑型。但總體來講，我國(guó)NEML中適宜兒童使用的劑型和規(guī)格還相對(duì)較少。前文兩目錄共有的抗癲癇藥的劑型和規(guī)格對(duì)比分析以及眾多文獻(xiàn)研究[8-9，28]均表明，我國(guó)NEML還需加入更多適宜于兒童使用的特殊劑型（如溶液劑、糖漿劑、分散片、泡騰片、刻痕片、咀嚼片、顆粒劑、干混懸劑、栓劑、滴劑、透皮貼劑等），同時(shí)也應(yīng)該考慮納入符合兒童用藥劑量的小規(guī)格藥品。例如，作為常用注射劑類藥品的溶媒，NEML收錄有5%、10%、25%、50%葡萄糖注射液20、100、250、500、1 000 mL，但沒有收錄更適合兒童使用的50 mL葡萄糖注射液，可能會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。建議我國(guó)今后遴選NEML時(shí)應(yīng)考慮納入更多的適宜兒童臨床使用的劑型、規(guī)格，進(jìn)一步提高兒童患者用藥的有效性、安全性和順應(yīng)性[29-30]。

4.3 盡早制定我國(guó)兒童基本藥物目錄

NEML首次將兒科用藥單獨(dú)列出，并增加了新的藥品種類，體現(xiàn)了國(guó)家藥物政策對(duì)兒童用藥的關(guān)注，有利于保障兒童用藥安全。但是NEML中專屬兒童用藥的品種依然偏少，并且缺乏對(duì)兒童用藥的明確指導(dǎo)。例如，NEML中明確為兒科用藥的只有3種化學(xué)藥品和生物制品（咖啡因、牛肺表面活性劑、培門冬酶）和13種中成藥（包括4種解表劑、1種清熱劑、4種止咳劑、2種扶正劑、1種安神劑和1種消導(dǎo)劑）;同時(shí)，適用于兒童的藥品劑型和規(guī)格偏少。WHO-EMLc中有4種標(biāo)記符號(hào)，對(duì)藥品使用注意事項(xiàng)作出了具體說明;NEML雖然也對(duì)部分需要在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下使用的藥品進(jìn)行了標(biāo)注，但對(duì)藥品的適應(yīng)證、適用兒童的年齡段和體質(zhì)量等用藥限制要求均未作具體描述。例如，紅霉素等抗菌藥物因副作用較大，兒童不能長(zhǎng)期服用，WHO-EMLc僅納入了紅霉素軟膏劑，未納入其口服或注射劑型;而NEML收錄的紅霉素既有口服劑型、又有注射劑型，且對(duì)兒童使用該類藥品的注意事項(xiàng)沒有特別標(biāo)注和說明，嚴(yán)重影響兒童用藥的安全性和合理性。

WHO-EMLc是基于全球兒童疾病負(fù)擔(dān)制訂的藥物目錄，可能不完全符合我國(guó)兒科臨床用藥需求，因此我國(guó)可以借鑒WHO-EMLc采用的遴選標(biāo)準(zhǔn)和程序，綜合考慮藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書，在對(duì)兒童用藥的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性、可及性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，充分考慮兒童用藥規(guī)格較小及其對(duì)刻痕片、咀嚼片、分散片、口服溶液、糖漿劑等特殊劑型的需求，盡早制定適合我國(guó)疾病譜的兒童基本藥物目錄，同時(shí)應(yīng)注意對(duì)有年齡、體質(zhì)量等特殊限制的藥品進(jìn)行相應(yīng)特殊符號(hào)標(biāo)記，并附詳細(xì)說明[31-34]。

4.4 政府應(yīng)為兒童用藥的研發(fā)生產(chǎn)提供支持

《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見》[35]提出要優(yōu)化兒童藥品審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的新藥和短缺藥品加快審評(píng)審批，保障兒童疾病防治用藥需求。清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥品監(jiān)管科學(xué)研究中心2020年發(fā)表的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)90%的藥品沒有兒童劑型[36]。為此，建議我國(guó)政府應(yīng)出臺(tái)相關(guān)激勵(lì)政策，鼓勵(lì)科研機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)企業(yè)注重兒童用藥的研發(fā)、生產(chǎn)，以保障患兒生命健康安全為根本，結(jié)合兒童生理、病理情況的特殊性，大力研發(fā)適合兒童使用的顆粒劑、散劑、分散片、咀嚼片、口服溶液、膜劑等特殊劑型;同時(shí)，在設(shè)置規(guī)格時(shí)，應(yīng)考慮到不同年齡段和體質(zhì)量的兒童對(duì)小規(guī)格藥品的需求，根據(jù)實(shí)際情況設(shè)置適宜的規(guī)格，以保證兒童患者用藥的準(zhǔn)確性和可及性;此外，政府可出臺(tái)一定的稅收減免政策，為藥品生產(chǎn)企業(yè)減輕負(fù)擔(dān)，以保證兒童用藥的生產(chǎn)供應(yīng)，從源頭上解決兒童用藥劑型和規(guī)格匱乏的問題，為兒童合理用藥保駕護(hù)航[37-38]。

5 結(jié)語(yǔ)

國(guó)家基本藥物制度是藥品供應(yīng)保障體系的基礎(chǔ)，而NEML是國(guó)家基本藥物制度的基石。上述研究表明，NEML和WHO-EMLc收錄的抗癲癇藥品基本相同，WHO-EMLc中收錄的抗癲癇藥的劑型規(guī)格更豐富且更適合兒童服用;WHO-EMLc收錄及NEML特有品種在我國(guó)上市的劑型均以普通劑型為主，兒童適宜性相對(duì)較差。建議我國(guó)應(yīng)在基本藥物目錄的修訂中加入更多適宜兒童的品種、劑型和規(guī)格，并盡早根據(jù)我國(guó)兒童的疾病譜制定我國(guó)兒童基本藥物目錄;同時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)兒童用藥的研發(fā)和生產(chǎn)，從根本上保障兒童用藥的安全可及。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 吳江，賈建平.神經(jīng)病學(xué)[M]. 3版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：423-428.

[ 2 ] 李世綽，洪震.臨床診療指南：癲癇病分冊(cè)：2015修訂版[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：1-2.

[ 3 ] 胡媛.兒童難治性癲癇臨床治療的研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2019，17（14）：63-64.

[ 4 ] BORGGRAEFE I，TACKE M，GERSTL L，et al. Epilepsy surgery in the first months of life：a large type Ⅱb focal cortical dysplasia causing neonatal drug-resistant epilepsy[J]. Epileptic Disord，2019，21（1）：122-127.

[ 5 ] 王書玲，侯江紅，陳團(tuán)營(yíng)，等.定癇丸加減聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇痰火擾神證療效及對(duì)認(rèn)知功能、生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（23）：271-276.

[ 6 ] KWAN P，BRODIE MJ. Early identification of refractory epilepsy[J]. N Engl J Med，2000，342（5）：314-319.

[ 7 ] 裴保方，張琨.淺談兒童癲癇病的藥物治療[J].河南職工醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，22（1）：44-46.

[ 8 ] 郭春彥，王曉玲.我國(guó)兒童藥物劑型和規(guī)格的現(xiàn)狀[J].兒科藥學(xué)雜志，2013，19（8）：53-55.

[ 9 ] 楊春松，宋虹漪，張伶俐，等.中國(guó)兒童癲癇患者用藥依從性現(xiàn)狀和影響因素研究[J].中國(guó)藥事，2017，31（12）：1513-1521.

[10] 薛慧穎，李娟.解讀2018年版《國(guó)家基本藥物目錄》[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，38（1）：1-8.

[11] 周瑞瑞，謝曉慧，陳哲，等.第5版和第6版《WHO兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》及其與《國(guó)家基本藥物目錄》（2012年版）的對(duì)比分析及啟示[J].中國(guó)新藥雜志，2018，27（19）：2221-2226.

[12] 孟鑫如，霍記平，史衛(wèi)忠，等.《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》與《WHO兒童基本藥物示范目錄》的比較[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，38（10）：1379-1383.

[13] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).國(guó)家基本藥物目錄：2018版[EB/OL].（2018-09-30）[2020-03-28]. http：//www.nhc.gov.cn/wjw/jbywml/201810/600865149f4740eb8ebe7296fbc-425d7.shtml.

[14] WHO. World Health Organization model list of essential medicines for children：7th list[EB/OL].（2019-06）[2020-03-28]. https：//www.who.int/medicines/publications/ess-entialmedicines/en/.

[15] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品查詢[EB/OL][2020-03-30].http：//www.nmpa.gov.cn/yaopin/index.html.

[16] 劉偉，婁鵬舉，王利杰.第1版和第2版《WHO兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》的對(duì)比分析及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)藥房，2011，22（12）：1059-1062.

[17] KANNER AM，ASHMAN E，GLOSS D，et al. Practice guideline update summary：efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs Ⅰ：treatment of new-onset epilepsy：report of the guideline development，dissemination，and implementation subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society[J].Neurology，2018，91（2）：74-81.

[18] 范磊，陳海燕. 乙琥胺與拉莫三嗪治療兒童失神性癲癇的療效比較[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（13）：161- 162.

[19] GLAUSER TA，CNAAN A，SHINNAR S，et al. Ethosuximide，valproic acid，and lamotrigine in childhood absence epilepsy：initial monotherapy outcomes at 12 months[J]. Epilepsia，2013，54（1）：141-155.

[20] 中國(guó)政府網(wǎng).人社部印發(fā)國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄：2017年版[EB/OL].（2017-02-21）

[2020-08-20]. http：//www.gov.cn/xinwen/2017-02/23/content_5170392.htm.

[21] 國(guó)家醫(yī)療保障局.國(guó)家醫(yī)保局人力資源社會(huì)保障部關(guān)于印發(fā)《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》的通知[EB/OL].（2019-08-20）[2020-09-01]. http：//www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html.

[22] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).第3批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單[EB/OL].（2019-07-22）[2020-08-20]. http：//www.nhc.gov.cn/yaozs/s7656/201908/9a10b2382fe94d84817d-

9044d90dda15.shtml.

[23] 雷婧，謝婷，南慶玲，等.新型與傳統(tǒng)抗癲癇藥物對(duì)新診斷癲癇患兒的療效及安全性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥，2020，15（7）：1006-1110.

[24] 吳梅.奧卡西平與卡馬西平治療小兒部分性發(fā)作癲癇的療效比較[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2020，31（3）：329-330.

[25] 李國(guó)偉.奧卡西平和卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的療效對(duì)比[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2018，18（48）：107-109.

[26] 藥品價(jià)格315網(wǎng).藥品查詢[EB/OL].[2020-08-20]. https：//www.315jiage.cn/tag13396.aspx.

[27] 趙岳.我國(guó)2018年版國(guó)家基本藥物目錄的初步研究[D]. 鄭州：鄭州大學(xué)，2019.

[28] 劉偉，李恒，郭娟娟，等. WHO兒童基本藥物目錄第3版中的藥品在我國(guó)上市情況分析[J].中國(guó)藥事，2012，26（12）：1330-1336.

[29] 楊悅，粟高超. WHO兒童基本藥物示范目錄與我國(guó)基本藥物目錄中兒童用藥的比較研究[J].中國(guó)藥房，2011，22（32）：2994-2998.

[30] 張濤志，婁鵬舉，李健，等. WHO兒童基本藥物示范目錄發(fā)展歷程及對(duì)我國(guó)的啟示[J].中國(guó)藥房，2012，23（32）：2979-2981.

[31] 段文海. 《國(guó)家基本藥物目錄》（2012版）抗感染藥、抗高血壓藥及兒童用藥的不足及建議[J]. 今日藥學(xué)，2017，27（2）：127-130.

[32] 陳敏，張伶俐，曾力楠，等.全球兒童合理用藥國(guó)家藥物政策現(xiàn)狀分析[J].中國(guó)藥房，2017，28（24）：3313-3316.

[33] 李友佳，楊世民. 《國(guó)家基本藥物目錄》兒童用藥分析及思考[J].中國(guó)藥事，2014，28（4）：349-353.

[34] 盧夢(mèng)情，陳亮江，何思瑜. 《國(guó)家基本藥物目錄（2018年版）》中兒童用藥的分析與思考[J].中國(guó)藥房，2019，30（17）：2311-2316.

[35] 國(guó)務(wù)院辦公廳.國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于進(jìn)一步改革完善藥品生產(chǎn)流通使用政策的若干意見[EB/OL].（2017-02-09）

[2020-09-02]. http：//www.gov.cn/zhengce/content/2017-02/09/content_5166743.htm.

[36] 許淑紅，張綺，張林琦，等.探討我國(guó)兒科用藥的發(fā)展現(xiàn)狀及政策層面的思考[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（12）：1760-1767.

[37] 袁嫻芬.兒童用藥安全的思考[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2017，4（44）：8596-8597.

[38] 杜雯雯，徐偉，蔡功杰，等.中國(guó)兒童用藥可及性分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2018，35（1）：128-131.

（收稿日期：2020-05-18 修回日期：2020-09-07）

（編輯：孫 冰）