葉文海 熊 壯

原發(fā)性肝癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，具有較高的病死率，其5年平均生存率低于10%[1]。肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是目前公認(rèn)的中晚期原發(fā)性肝癌首選且最有效的微創(chuàng)介入治療手段[2]。有研究[3-4]報(bào)道，TACE術(shù)能顯著延長原發(fā)性肝癌患者的生存期。碘化油栓塞(conventional Transcatheter arterial chemoembolization, cTACE)是采用化療藥物與碘化油混合后注入腫瘤供血血管進(jìn)行栓塞治療的方法。但碘化油的使用劑量往往不好控制，容易引起不良反應(yīng)，從而使其療效及安全性不能令人滿意[5]。載藥微球栓塞術(shù)(drug-eluting beads，DEB-TACE)是使用一種新型可裝載化療藥物的栓塞材料進(jìn)行腫瘤栓塞，可局部靶向性的持續(xù)進(jìn)行藥物輸送和永久性栓塞血管，以實(shí)現(xiàn)腫瘤區(qū)域徹底壞死的目的。這些載藥微球可使腫瘤局部留存較高濃度的化療藥物，從而減少了化療藥物的全身性釋放，降低外周血藥物濃度及其導(dǎo)致的副作用。目前，對傳統(tǒng)的cTACE和DEB-TACE效果比較的文獻(xiàn)報(bào)道不多，且結(jié)果存在差異[6-7]。本研究通過回顧性分析并比較DEB-TACE與cTACE兩種不同栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效及安全性，以期對臨床實(shí)施介入治療的方法選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年1月至2019年12月收治的100例原發(fā)性肝癌患者為研究對象，所有患者均行介入治療，根據(jù)術(shù)中應(yīng)用不同的栓塞劑分為載藥微球栓塞組(DEB-TACE組，48例)和碘化油栓塞組(cTACE組，52例)。納入標(biāo)準(zhǔn): ①符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②符合介入治療適應(yīng)證；③年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性肝癌者；②有介入治療禁忌證者；③既往有肝癌手術(shù)及放化療史者。兩組患者年齡、性別、Child-Pugh分級等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05) ，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法 DEB-TACE組將CalliSpheres(江蘇恒瑞，100～300 μm)裝載表柔比星(瀚暉制藥，10毫克/支)：打開微球瓶蓋，插入一注射器針頭，平衡瓶內(nèi)壓力并搖晃西林瓶，傾斜西林瓶，用20 mL注射器抽出微球及生理鹽水。蓋上注射器帽，將含有微球的注射器豎立放置2～3 min，直至微球沉降，再將上清液盡可能推出。用 3 mL 5%葡萄糖水溶解表柔比星50 mg，用注射器抽出溶解液，將裝有表柔比星的注射器用三通與裝有微球的注射器聯(lián)通，并邊推化療藥的注射器，邊拉微球的注射器，來回多次充分混勻。將微球和化療藥物混到一個注射器內(nèi)(20 mL)，蓋上注射器帽，豎立放置注射器，每5 min搖勻一次，共計(jì)吸附30 min。30 min后將其與含碘造影劑按1∶1的比例混合均勻后進(jìn)行腫瘤血管栓塞。栓塞腫瘤時，DEB-TACE組緩慢注入混有非離子造影劑的CalliSpheres微球(注射速度1 mL/min)，直到腫瘤供血動脈血流減慢或停滯，造影證實(shí)腫瘤染色區(qū)無明顯血流，停止栓塞。

cTACE組將表柔比星40 mg與超液化碘化油(江蘇恒瑞，10毫升/支)制成混懸乳劑，進(jìn)行腫瘤血管栓塞。兩組患者的栓塞方法相同，患者均取平臥位雙側(cè)腹股溝區(qū)消毒鋪巾，局麻下選擇采用 Seldinger 法穿刺股動脈置入5F導(dǎo)管鞘，并進(jìn)行插管，待導(dǎo)管送至腹腔干后，予以高壓注射器造影，明確血管走行及腫瘤供血情況，選用 2. 7/2. 8 F Progreat 微導(dǎo)管(Terumo，日本)超選擇性插管至腫瘤供血動脈內(nèi)，以進(jìn)行TACE。栓塞腫瘤時，cTACE組將表柔比星與超液化碘油混懸乳劑緩慢注入，再根據(jù)腫瘤血管血流速度適當(dāng)選用明膠海綿顆粒加固栓塞腫瘤血管，直到腫瘤供血動脈血流緩慢或者停滯，造影證實(shí)腫瘤染色區(qū)無明顯血流。手術(shù)結(jié)束后，右側(cè)股動脈穿刺點(diǎn)加壓包扎，囑所有患者臥床并保持行股動脈穿刺的下肢制動24 h，術(shù)后均給予保肝、護(hù)胃、止吐、抗感染及其他對癥和支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄兩組患者術(shù)后1個月療效，按照國際通用的改良實(shí)體腫瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumer, mRECIST)[9]評判療效：完全緩解(complete response, CR) 表示動脈增強(qiáng)期所有病灶無增強(qiáng)；部分緩解(partial response, PR)和疾病進(jìn)展(progressive disease, PD) 分別為動脈期對比增強(qiáng)病灶直徑之和至少縮小30%或增加20%，既不符合 PR 也不符合 PD 屬于疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)。疾病控制率為達(dá)到CR、PR和SD的患者數(shù)占總例數(shù)百分比。疾病緩解率為達(dá)到 CR和PR的患者數(shù)占總例數(shù)百分比。②對比兩組患者術(shù)前及術(shù)后肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)的變化，肝功能指標(biāo)包括總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine transaminase, ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferasel, AST)、白蛋白(albumin, ALB)。③統(tǒng)計(jì)患者術(shù)后并發(fā)癥(主要包括肝膿腫、異位栓塞及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥以及發(fā)熱、腹痛、嘔吐等)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組短期療效比較 兩組患者腫瘤緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DEB-TACE組患者腫瘤控制率明顯優(yōu)于cTACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組短期療效比較[例(%)]

2.2 兩組肝功能指標(biāo)及AFP比較 兩組患者術(shù)前肝功能指標(biāo)及AFP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。手術(shù)治療后，患者TBIL、AST以及ALT較術(shù)前均升高，且DEB-TACE 組升高幅度低于cTACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后患者的AFP水平較術(shù)前大幅下降，且DEB-TACE 組下降幅度高于cTACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組肝功能指標(biāo)及AFP比較

2.3 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者在術(shù)后均未見肝膿腫、異位栓塞及肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者發(fā)熱、腹痛、嘔吐等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4?；颊咝g(shù)后并發(fā)癥經(jīng)對癥處理后均有緩解。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

TACE的發(fā)展已有幾十余年，是原發(fā)性肝癌首選治療方法之一。TACE術(shù)達(dá)到最佳的療效是在阻塞腫瘤供血動脈的基礎(chǔ)上，保持藥物局部濃度同時降低全身不良反應(yīng)。傳統(tǒng)cTACE 治療曾被公認(rèn)為最安全有效的栓塞劑，但是其作為短效栓塞劑，栓塞時效較短。關(guān)于傳統(tǒng)cTACE 治療原發(fā)性肝癌中的療效，文獻(xiàn)中報(bào)道的結(jié)果不一致[10-11]。CalliSpheres載藥微球作為一種新型末梢栓塞劑，不僅能順利通過導(dǎo)管對末梢動脈進(jìn)行精確栓塞，而且轉(zhuǎn)載的化療藥物在栓塞后起到緩慢釋放殺死腫瘤細(xì)胞的作用。與cTACE的栓塞材料碘化油相比，CalliSpheres載藥微球具有持久栓塞、緩慢穩(wěn)定釋放藥物的優(yōu)勢[11-12]。相關(guān)研究[13]證明，與cTACE相比，載藥微球可降低82%外周血中化療藥濃度，腫瘤局部藥物濃度在第3天時達(dá)到峰值，并可持續(xù)時間較長。

本研究結(jié)果顯示，兩組的腫瘤緩解率差異不顯著，但DEB-TACE組患者腫瘤控制率優(yōu)于cTACE組(P<0.05)，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致，兩組間的差異可能是CalliSpheres載藥微球局部持續(xù)釋放化療藥物，更大程度地發(fā)揮了表柔比星抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，使細(xì)胞發(fā)生毒性壞死，以提高抗腫瘤效應(yīng)，延長疾病進(jìn)展時間[10,14]。兩組患者術(shù)后的肝功能指標(biāo)TBIL、AST以及ALT較術(shù)前均升高，且 DEB-TACE 組升高幅度低于cTACE組(P<0.05)，提示 DEB-TACE可有效地減少正常肝細(xì)胞的損傷，因此CalliSpheres 載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞對于肝臟較碘化油安全性更高。AFP是原發(fā)性肝癌重要的腫瘤標(biāo)志物，其在診斷、臨床療效及預(yù)后的評估中發(fā)揮著重要的作用，本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者術(shù)后AFP水平也較術(shù)前大幅度下降，且 DEB-TACE 組下降幅度高于cTACE組(P<0.05)，提示CalliSpheres 載藥微球?qū)δ[瘤組織的選擇性較高，并可進(jìn)一步提高療效。在安全性分析方面，本研究觀察了兩組患者常見的栓塞后并發(fā)癥，結(jié)果顯示兩組患者均出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、嘔吐等相關(guān)癥狀，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。分析原因可能為樣本量較少，但在臨床觀察過程中，cTACE組術(shù)后較DEB-TACE組術(shù)后反應(yīng)強(qiáng)烈，因此認(rèn)為CalliSpheres載藥微球在降低原發(fā)性肝癌栓塞后不良反應(yīng)方面具有一定的優(yōu)勢。可能是由于攜藥微球轉(zhuǎn)載的化療藥物用量相對較小，且藥物釋放緩慢，減少了全身毒性反應(yīng)。

綜上所述，CalliSpheres微球作為一種新型末梢栓塞劑，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的臨床療效優(yōu)于碘化油栓塞術(shù)，安全性好、創(chuàng)傷小，但尚需要前瞻性、多中心的大樣本研究對不同栓塞劑對原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期療效進(jìn)行進(jìn)一步觀察。