趙 倩 程紫梅 趙育弘 王 楊

新生兒敗血癥是指新生兒期細菌或真菌感染所引起的全身炎癥反應綜合征，是威脅新生兒生命的嚴重疾病[1]。以出生后72小時為界，新生兒敗血癥可以分為早發(fā)型敗血癥和晚發(fā)型敗血癥，前者多系母體垂直感染，后者多為院內感染或社區(qū)獲得性感染。對于住院早產兒而言，晚發(fā)型敗血癥的疾病負擔高于早發(fā)型敗血癥[2]。新生兒敗血癥診斷的金標準是患兒血液或腦脊液等無菌腔隙中培養(yǎng)出致病菌(包括細菌和真菌)。但由于血培養(yǎng)陽性率受采血量、菌落含量、使用抗菌藥物后采血和培養(yǎng)條件等因素影響，使得血培養(yǎng)結果陰性不能完全排除敗血癥[3]。若患兒血培養(yǎng)結果陰性，但具有相應的異常臨床表現(xiàn)和實驗室異常檢查結果，便可診斷為臨床敗血癥[4]，即本研究的血培養(yǎng)陰性敗血癥。臨床上血培養(yǎng)陰性敗血癥的診斷常常多于血培養(yǎng)陽性病例，本研究擬將血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒作為研究對象，分析胎齡小于34周早產兒血培養(yǎng)陰性晚發(fā)型敗血癥(late-onset sepsis，LOS)的臨床資料，探討胎齡小于34周早產兒血培養(yǎng)陰性LOS的臨床結局及不良結局的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年5月至2019年4月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院新生兒科住院的胎齡小于34周、臨床診斷為血培養(yǎng)陰性晚發(fā)型敗血癥患兒的臨床資料。排除標準：①合并嚴重先天畸形或遺傳代謝病者；②早發(fā)型敗血癥者；③住院時間≤3 d者；④因社會因素放棄治療者；⑤診斷敗血癥前已經診斷呼吸機相關性肺炎者。

1.2 方法 研究共納入胎齡小于34周的血培養(yǎng)陰性LOS患兒159例，按照臨床轉歸分為治愈組(n=97)和不良結局組(n=62)，比較兩組新生兒一般資料、母親妊娠期情況、住院期間治療措施及住院期間疾病發(fā)生情況，探討血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒不良臨床結局的高危因素。不良結局是指死亡或出院時存在合并癥。死亡包括：積極搶救無效院內死亡；病情危重維持生命體征困難，家屬放棄治療后院內死亡；病情較重家屬放棄治療，自動出院后經電話回訪確定已死亡。出院時存在合并癥包括：III～IV度腦室內出血(intraventricular hemorrhage,IVH)、腦室周圍白質軟化(periventricular leukomalacia,PVL)、III期及以上早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、II期以上壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis,NEC)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)。治愈是指患兒存活且出院時無合并癥。住院期間血培養(yǎng)陰性敗血癥的診斷標準參照2003年新生兒敗血癥診療方案[5]，NEC診斷標準參照第4版《實用新生兒學》[6]。

2 結果

2.1 一般臨床資料 159例患兒中，孕母年齡中位數為30(27,34)歲，妊娠期高血壓48例(30.19%)，妊娠期糖尿病18例(11.32%)、胎膜早破>18 h 39例(24.53%)、產前抗生素43例(27.04%)、產前激素127例(79.87%)、小于胎齡兒 21例(13.21%)、剖宮產90例(56.60%)、新生兒窒息74例(46.54%)。治愈組與不良結局組相比，孕母年齡、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破>18 h、產前抗生素、產前激素、小于胎齡兒、剖宮產比例、新生兒窒息情況差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 臨床結局分析 本研究159例血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒中，治愈組97例(61.01%)，不良結局組62例(38.99%)，其中不良結局組死亡10例，NEC15例，ROP7例，IVH7例，PVL5例，BPD22例。其中3例死亡患兒合并NEC，1例死亡患兒合并IVH。

2.3 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時臨床結局的單因素分析 單因素分析結果顯示，不良結局組男性、母乳喂養(yǎng)時間<1/2住院日、機械通氣>1周、重度呼吸窘迫綜合征、使用血管活性藥物、抗生素使用>3周的比例均高于治愈組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不良結局組胎齡、出生體質量均小于治愈組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不良結局組患兒用氧總時長、靜脈營養(yǎng)時間、NICU住院時間均高于治愈組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 影響血培養(yǎng)陰性LOC患兒出院時臨床結局的單因素分析

2.4 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時臨床結局的多因素分析 將單因素分析中有意義的變量作為自變量，包括男性(是=1，否=0)、母乳喂養(yǎng)時間<1/2住院日(是=1，否=0)、機械通氣>1周(是=1，否=0)、重度呼吸窘迫綜合征(是=1，否=0)、使用血管活性藥物(是=1，否=0)、抗生素使用>3周(是=1，否=0)、胎齡(原始值)、出生體質量(原始值)、用氧總時長(原始值)、靜脈營養(yǎng)時間(原始值)和NICU住院時間(原始值)，以臨床結局為因變量(不良結局=1，治愈=0)納入logistic回歸分析。結果顯示，母乳喂養(yǎng)時間<1/2住院日、機械通氣>1周、抗生素使用>3周是胎齡小于34周血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒出院時不良結局的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響血培養(yǎng)陰性LOS患兒出院時結局的多因素logistic回歸分析

3 討論

新生兒敗血癥是新生兒期嚴重的感染性疾病，敗血癥與新生兒不良結局的發(fā)生密切相關。Bogavac等[7]研究表明，敗血癥在誘發(fā)全身炎癥反應綜合征過程中，炎癥因子可以攻擊未成熟肺組織、大腦及視網膜，增加BPD、PVL和ROP的發(fā)生。我國一項多中心研究[8]顯示，在胎齡小于34周早產兒中，血培養(yǎng)陰性LOS的不良結局發(fā)生率遠高于未發(fā)生敗血癥的患兒(24.1%比9.6%)，包括死亡、BPD、PVL、III期及以上ROP，與血培養(yǎng)陽性晚發(fā)型敗血癥較接近(24.1%比30.1%)，表明血培養(yǎng)陰性LOS可嚴重危害新生兒健康。本研究中包含死亡、IVH、PVL、III期及以上ROP、II期以上NEC、BPD的臨床不良結局發(fā)生率為38.99%，其中病死率6.29%，IVH為4.40%，PVL為3.14%，III期及III期以上ROP為4.40%，II期以上NEC為9.43%，BPD為13.84%。與朱艷萍[9]的一項胎齡小于 34 周早產兒出院前ROP發(fā)生率的橫斷面調查相比，III期及以上ROP發(fā)生率較高(4.40%比1.5%)。與陸澄秋等[10]的一項多中心研究相比，BPD發(fā)生率升高(13.84%比8.6%)。提示血培養(yǎng)陰性LOS可能更容易發(fā)生嚴重ROP和BPD，與Bogavac等[7]的研究一致。

母乳中含有多種免疫活性成分、寡聚糖、生長因子、長鏈多不飽和脂肪酸等，對早產兒尚未發(fā)育成熟的器官組織有著更優(yōu)化的營養(yǎng)價值和更適宜的生物學功能，早產兒母乳喂養(yǎng)的益處存在量效關系，與喂養(yǎng)量和持續(xù)時間呈正相關[11]。研究[12-14]表明，母乳可降低LOS、NEC、BPD的發(fā)生率，從而縮短住院時間并減少住院費用，可以降低ROP發(fā)生率及嚴重程度，還可作用于腦腸軸，改善大腦發(fā)育及減少腦炎癥損傷。本研究logistic回歸分析提示，母乳喂養(yǎng)少于1/2住院日是血培養(yǎng)陰性LOS預后不良的獨立危險因素，與上述研究一致。

機械通氣是救治早產兒呼吸衰竭的重要手段，但在呼吸支持的同時也容易對早產兒不成熟肺組織造成氣壓傷或容量傷、增加新生兒肺炎和BPD風險等。隨著圍產醫(yī)學的不斷發(fā)展，產前激素及預防性使用肺表面活性物質使得新生兒呼吸系統(tǒng)的疾病譜和嚴重程度發(fā)生了很大變化，無創(chuàng)機械通氣的使用頻率明顯增加[15]。本研究logistic回歸分析表明，機械通氣>1周是血培養(yǎng)陰性LOS預后不良的獨立危險因素，因此臨床醫(yī)師應熟練掌握機械通氣指征，盡量縮短機械通氣時間并選擇合適的無創(chuàng)通氣模式。

抗生素是治療新生兒敗血癥最有效的藥物，但抗生素的不規(guī)范使用不僅影響治療效果，而且會導致耐藥菌株增加，使抗感染治療成本急劇增加。臨床實踐中，血培養(yǎng)陰性敗血癥由于缺乏血培養(yǎng)的藥敏結果指導，治療上常常使用廣譜抗生素，過長時間的廣譜抗生素使用可導致菌群失調，真菌感染，甚至可能導致NEC[16]。研究[17]表明，5 d的抗生素使用時間即足以治療血培養(yǎng)陰性敗血癥。一項國內的多中心研究[8]中，血培養(yǎng)陰性敗血癥的使用療程中位數時間為11 d，遠高于5 d，提示關于血培養(yǎng)陰性敗血癥抗生素的規(guī)范化使用需提上日程。本研究中，血培養(yǎng)陰性LOS治愈組住院期間抗生素使用>3周的比例為50.51%，不良結局組為79.03%，logistic回歸分析顯示住院期間抗生素使用>3周是血培養(yǎng)陰性LOS預后不良的獨立危險因素，提示抗生素的過度使用可能會使患兒不良臨床結局的發(fā)生率增加，NICU住院患兒規(guī)范化抗生素使用需要加強。

本研究提示血培養(yǎng)陰性LOS男性患兒更容易發(fā)生不良臨床結局，與莊嚴等[18]關于超早產兒出院時臨床結局的研究一致，原因可能與男性患兒更容易發(fā)生重度呼吸窘迫綜合征有關。小胎齡、低出生體質量是許多新生兒期疾病的危險因素，這類患兒多器官系統(tǒng)發(fā)育不成熟，易發(fā)生新生兒敗血癥、NEC、新生兒呼吸窘迫綜合征、ROP、BPD等多種危及生命或嚴重影響預后的疾病。本研究中，血培養(yǎng)陰性LOS預后不良組患兒胎齡更小、出生體質量更低，預防早產可改善預后、減輕疾病負擔。

本研究還表明兩組患兒使用血管活性藥物、用氧總時長、靜脈營養(yǎng)時間差異均具有統(tǒng)計學意義。使用血管活性藥物改善循環(huán)是預后不良的危險因素，而非改善預后的保護性因素，考慮可能和預后不良組患兒疾病本身較重有關。此外，本研究中，預后不良組患兒用氧總時長更長(18 d比6 d)、靜脈營養(yǎng)時間更長(45 d比33 d)、NICU住院時間更長(57 d比42 d)，表明預后不良組占用的醫(yī)療資源更多、家庭經濟負擔更重。

綜上所述，母乳喂養(yǎng)、縮短機械通氣時間、規(guī)范使用抗生素可能是改善血培養(yǎng)陰性敗血癥患兒預后、減輕疾病負擔的改進措施。本研究樣本量較小，研究結果可能存在一定程度偏倚，需要進一步擴大樣本量驗證上述結論。