劉小宇 薛斐

摘 要 天然藥物化學(xué)是一門重要的藥學(xué)專業(yè)課程。其中的生物堿章節(jié)重點(diǎn)和難點(diǎn)知識(shí)多，對(duì)教學(xué)提出了高要求。作者根據(jù)多年來從事生物堿類化合物的研究及生物堿章節(jié)的教學(xué)實(shí)踐，總結(jié)教學(xué)體會(huì)，期望為天然藥物化學(xué)的教學(xué)工作提供參考。

關(guān)鍵詞 天然藥物化學(xué) 生物堿 教學(xué)體會(huì)

中圖分類號(hào)：G424? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ?DOI：10.16400/j.cnki.kjdkx.2020.12.072

Abstract Natural medicinal chemistry is one of the important professional courses for students majoring in pharmacy. The alkaloid chapter presents a key and difficult part in this course， which brings high demand for teaching. In the present paper， the authors share the teaching experiences and thoughts on this specific chapter based on our practice in the research and teaching concerning alkaloidal medicines. In doing so， this paper would hopefully serve as a reference for the teaching activity of the course natural medicinal chemistry.

Keywords natural medicinal chemistry; alkaloid; teaching experiences and thoughts

天然藥物化學(xué)是一門以有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、生物化學(xué)等為基礎(chǔ)，又包括醫(yī)學(xué)和藥學(xué)部分內(nèi)容的綜合性學(xué)科。其旨在通過研究來源于植物、動(dòng)物、微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、制備及活性等，為新藥創(chuàng)制奠定基礎(chǔ)。在全國(guó)高等學(xué)校藥學(xué)類專業(yè)中，天然藥物化學(xué)是一門重要的專業(yè)必修課，該課程的開設(shè)為相關(guān)專業(yè)人才的培養(yǎng)提供了保障。[1-3]

根據(jù)結(jié)構(gòu)類型，天然產(chǎn)物主要分為糖類、苯丙素類、醌類、黃酮類、萜類、甾體類及生物堿類。在緒論和總論的基礎(chǔ)上，天然藥物化學(xué)這門課程本科教材主要內(nèi)容是分別介紹上述各類天然藥物的分類分布、生物合成、理化性質(zhì)、提取分離及結(jié)構(gòu)鑒定等。[1-3]其中，生物堿類天然產(chǎn)物由于含有氮原子體現(xiàn)出復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)、特殊的理化性質(zhì)及廣泛的生物活性，是天然藥物最重要的來源之一。1806年，嗎啡的發(fā)現(xiàn)不僅揭開了生物堿研究的序幕，更標(biāo)志著現(xiàn)代天然藥物化學(xué)的開端。不少經(jīng)典的生物堿至今仍廣泛應(yīng)用于臨床，如可待因、偽麻黃堿、利血平、長(zhǎng)春堿等。[4]由此可見生物堿在天然藥物化學(xué)研究及現(xiàn)代藥物開發(fā)中的重要地位。然而不少院校壓縮天然藥物化學(xué)總學(xué)時(shí)數(shù)，導(dǎo)致教材中生物堿中部分內(nèi)容被刪減，使學(xué)生無法深入學(xué)習(xí)和準(zhǔn)確掌握生物堿類天然藥物的知識(shí)，普遍反映學(xué)習(xí)時(shí)內(nèi)容跳躍性大。作者基于近年來從事的生物堿研究及天然藥物化學(xué)課程中生物堿章節(jié)的教學(xué)實(shí)踐工作，提出以下幾點(diǎn)體會(huì)與思考。

1 注重生物堿生物合成基本原理的講解

王鋒鵬教授在《現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學(xué)》一書的前言中提到：“在天然產(chǎn)物化學(xué)中，生物合成是綱;結(jié)構(gòu)分類、生源關(guān)系及其分布、結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、合成是目;活性體現(xiàn)應(yīng)用性，范例是代表?！盵5]由此可見生物合成在天然藥物學(xué)習(xí)和研究中的重要性和必要性。然而關(guān)于生物堿生物合成基本原理的內(nèi)容在現(xiàn)有多個(gè)版本教材中被刪減，[1-3]忽視對(duì)此部分的講解不利于學(xué)生深入了解生物堿類化合物復(fù)雜多樣結(jié)構(gòu)中蘊(yùn)藏的生源本質(zhì)和相互關(guān)聯(lián)，學(xué)生只能通過死記硬背記憶結(jié)構(gòu)類型。因此應(yīng)注重介紹生物堿生物合成基本原理。例如，強(qiáng)調(diào)生物堿生物合成中基本氨基酸前體物（鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等），可為學(xué)習(xí)后續(xù)結(jié)構(gòu)分類奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。通過分別給出對(duì)應(yīng)氨基酸的結(jié)構(gòu)、活性“構(gòu)件”及重要生物堿實(shí)例有助于學(xué)生從本質(zhì)上認(rèn)識(shí)生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)。另外，闡述生物合成基本反應(yīng)過程將加深學(xué)生對(duì)生物堿類別的掌握，有助于了解相同類別不同生物堿分子間的相互關(guān)聯(lián)。例如一級(jí)環(huán)合中席夫堿形成與曼尼希反應(yīng)在幾乎所有類別生物堿的成環(huán)過程中都具有重要作用;一級(jí)環(huán)合中酚氧化偶聯(lián)反應(yīng)對(duì)于來源于苯丙氨酸/酪氨酸家族的不同類別生物堿的形成至關(guān)重要。

2 注重使用生源結(jié)合化學(xué)方法進(jìn)行生物堿分類

生物堿數(shù)量眾多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，記憶難度大，有效的分類方法有助于學(xué)生迅速理清并掌握不同生物堿的來源與結(jié)構(gòu)類型。生物堿的分類主要有三種方法：1）按自然來源分類，如百部生物堿、麥角生物堿等;2）按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，如哌啶生物堿、喹啉生物堿等;3）按生源結(jié)合化學(xué)分類，如來源于鳥氨酸的吡咯生物堿、來源于色氨酸的吲哚生物堿等。前兩種分類體系分別忽略了生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和生物合成前體物，而第三種利用生源結(jié)合化學(xué)的多級(jí)分類體系可有效避免上述不足。根據(jù)生源結(jié)合化學(xué)分類法，在第一級(jí)分類中，將生物堿分為來源于氨基酸和異戊二烯兩大類;第二級(jí)分類中，來源于氨基酸的生物堿包括來源于鳥氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸/酪氨酸、色氨酸等四組，而來源于異戊二烯的生物堿包括萜類和甾體等兩類;第三級(jí)分類中對(duì)上述來源于不同氨基酸或萜類和甾體的生物堿再以化學(xué)結(jié)構(gòu)特征細(xì)分。在講授過程中，注重使用生源結(jié)合化學(xué)分類方法，先整體再分散，可使學(xué)生快速形成生物堿分類思維導(dǎo)圖將整體分類與具體類型聯(lián)結(jié)，加深對(duì)具體生物堿結(jié)構(gòu)特征和類型的掌握。

3 介紹重要生物堿的歷史、用途和生物堿藥物研發(fā)前沿

生物堿類化合物不僅具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)，且因其顯著的生物活性而具有重要藥用價(jià)值。該部分教學(xué)內(nèi)容知識(shí)點(diǎn)多，容易陷入“灌輸式”被動(dòng)學(xué)習(xí)。教師注重介紹具有重要意義和用途的生物堿藥物，結(jié)合新藥研發(fā)前沿，增加教學(xué)趣味性和與時(shí)俱進(jìn)的新穎性，能激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣，使其深刻認(rèn)識(shí)該類化合物的重要性。例如，講解托品烷類生物堿時(shí)，結(jié)合代表藥物可卡因的結(jié)構(gòu)特征，介紹南美土著人嚼食植物古柯及歐洲人從古柯分離出可卡因的歷史，以及與暢銷飲料可口可樂之間的關(guān)聯(lián)。又如，在介紹芐基四氫異喹啉生物堿的分布時(shí)，向?qū)W生提問蕓香科花椒屬植物兩面針中的天然藥物成分及其藥理作用，在積極討論的基礎(chǔ)上，教師陳述苯菲啶類芐基四氫異喹啉生物堿是其中的重要活性成分，兩面針植物本身可作為民間藥物用于治療毒蛇咬傷和牙痛胃痛等。另外，又如在講解單萜吲哚生物堿時(shí)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)分離于長(zhǎng)春花的代表化合物長(zhǎng)春堿及長(zhǎng)春新堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和抗腫瘤作用，并延伸出制藥公司如何將上述兩個(gè)天然來源生物堿及多個(gè)合成類似物開發(fā)成重要抗腫瘤化學(xué)治療藥物。介紹上述與生物堿有關(guān)的趣味歷史和用途，有助于學(xué)生對(duì)相關(guān)知識(shí)點(diǎn)的記憶，也能活躍課堂氣氛。

4 注重補(bǔ)充擴(kuò)展相關(guān)有機(jī)化學(xué)知識(shí)點(diǎn)

天然藥物化學(xué)課程對(duì)學(xué)生的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)具有較高要求。作者所在四川大學(xué)華西藥學(xué)院的本科生在大一學(xué)習(xí)有機(jī)化學(xué)，大三學(xué)習(xí)天然藥物化學(xué)，兩門課程學(xué)習(xí)時(shí)間間隔長(zhǎng)。在課堂教學(xué)中，作者發(fā)現(xiàn)不少學(xué)生有機(jī)化學(xué)知識(shí)較為薄弱，嚴(yán)重影響其準(zhǔn)確掌握天然藥物的結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。在本章授課過程中，教師應(yīng)注重對(duì)相關(guān)重要有機(jī)化學(xué)知識(shí)點(diǎn)的回顧及擴(kuò)展。例如，在判斷生物堿堿性強(qiáng)弱時(shí)，板書給出有機(jī)化學(xué)中“1，3-雙直立張力”的概念和結(jié)構(gòu)圖示，形象闡述化學(xué)本質(zhì)對(duì)生物堿堿性的影響;在介紹復(fù)雜籠狀生物堿分子如二萜類生物堿的結(jié)構(gòu)特征時(shí)，結(jié)合教材所給平面結(jié)構(gòu)，板書呈現(xiàn)其三維空間結(jié)構(gòu)的畫法;在講解單萜吲哚生物堿的結(jié)構(gòu)類型時(shí)，著重闡述三種單萜結(jié)構(gòu)單元的生源上的相互關(guān)系與轉(zhuǎn)化及碳原子編號(hào)的變化等。

5 注重理論課與實(shí)驗(yàn)課相結(jié)合

通常情況下天然藥物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)課與理論課是同步開設(shè)的。作者所在學(xué)院開設(shè)的天然藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程主要針對(duì)三類具有不同性質(zhì)的天然藥物（水溶性成分、酸性成分及堿性成分）的提取分離、理化性質(zhì)與檢識(shí)等內(nèi)容設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。[6-7]其中堿性成分即生物堿，所開設(shè)實(shí)驗(yàn)為漢防己中漢防己甲素與乙素的提取分離和鑒定。在理論課教學(xué)過程中，注重與實(shí)驗(yàn)內(nèi)容相結(jié)合。例如在講解生物堿結(jié)構(gòu)分類時(shí)，強(qiáng)調(diào)實(shí)驗(yàn)中分離所得漢防己甲素及乙素均歸屬于雙芐基四氫異喹啉類生物堿;在講解生物堿提取分離方法時(shí)以該實(shí)驗(yàn)為例介紹總生物堿酸溶堿沉提取法的原理;在介紹生物堿的檢識(shí)方法時(shí)，介紹最為常用的是改良碘化鉍鉀試劑（Dragendorff試劑）;強(qiáng)調(diào)在實(shí)驗(yàn)操作中，同樣采用此方法進(jìn)行漢防己生物堿的檢查識(shí)別和薄層鑒定。如此將理論課與實(shí)驗(yàn)課內(nèi)容相結(jié)合，能在理論課中強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)操作基本原理，在實(shí)驗(yàn)課上鞏固理論知識(shí)，達(dá)到理論教學(xué)實(shí)驗(yàn)操作相互促進(jìn)的效果，能加深學(xué)生對(duì)理論知識(shí)的理解，避免知識(shí)的割裂。

6 注重介紹領(lǐng)域重要專著作為課后讀物

大學(xué)本科教育主要目的之一是培養(yǎng)專業(yè)研究型人才，培養(yǎng)學(xué)生自學(xué)能力尤為重要。作者認(rèn)為在課本內(nèi)容的基礎(chǔ)上，介紹領(lǐng)域重要專著目錄可幫助對(duì)本學(xué)科感興趣的同學(xué)豐富和拓寬知識(shí)面。在天然藥物化學(xué)課程生物堿章節(jié)的教學(xué)實(shí)踐中，注重介紹本領(lǐng)域重要的專著作為課后讀物。例如，Paul M. Dewick主編的《Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach》（Wiley出版社）是關(guān)于天然藥物生物合成極為權(quán)威的專著;[8]Hans-Joachim Knlker主編的《The Alkaloids： Chemistry and Biology》（Elsevier出版社）系列叢書持續(xù)對(duì)不同類別生物堿的研究進(jìn)展給出詳盡的綜述，該系列每年新出版一到兩卷不等;[9]王鋒鵬教授主編的《現(xiàn)代天然產(chǎn)物化學(xué)》（科學(xué)出版社）是該領(lǐng)域重要和全面的一本中文專著。[5]

7 結(jié)論

為了培養(yǎng)具有過硬專業(yè)能力和素質(zhì)，具有創(chuàng)新意識(shí)的藥學(xué)人才隊(duì)伍，作為任課教師應(yīng)在教學(xué)實(shí)踐中對(duì)教學(xué)方法和內(nèi)容進(jìn)行反復(fù)摸索，與時(shí)俱進(jìn)，不斷更新，保證教學(xué)質(zhì)量。本文基于天然藥物化學(xué)課程中生物堿章節(jié)的教學(xué)提出的思考與體會(huì)，有利于在具體實(shí)踐過程中充分調(diào)動(dòng)學(xué)生主觀能動(dòng)性，有效而專業(yè)地呈現(xiàn)重要知識(shí)點(diǎn)，豐富教學(xué)內(nèi)容?？傮w來看，學(xué)生反饋積極，取得了良好效果。

參考文獻(xiàn)

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[8] Paul M. Dewick. Medicinal Natural Products： A Biosynthetic Approach （3rd ed.）[M].Chichester： Wiley，2009.

[9] Hans-Joachim Knlker. The Alkaloids： Chemistry and Biology[M].New York：Elsevier，2011-2020.