雷瑋成，杜寶萍，林曉泉，黃紅兵，劉 韜，陳卓佳，梁蔚婷

(中山大學腫瘤防治中心藥學部，華南腫瘤學國家重點實驗室，腫瘤醫(yī)學協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510060)

目前，對于間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排突變陽性或表皮生長因子受體(EGFR)突變陽性的晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者而言，靶向治療的療效顯著、副作用小且用藥方便，無疑是治療的首選。NSCLC患者中ALK基因重排突變和EGFR突變的陽性率不高，多數(shù)患者只能接受化療。晚期NSCLC患者接受傳統(tǒng)化療的療效一般，副作用大。作為程序性死亡受體(PD-1)抑制劑，帕博利珠單抗注射液已經(jīng)被證實單藥一線用于ALK基因重排陰性、EGFR突變陰性的PD-1高表達(>50%)的患者[1-2]或者聯(lián)合化療一線用于PD-1表達程度未知的晚期NSCLC患者，其療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療[3-5]。帕博利珠單抗價格昂貴，其治療晚期NSCLC患者的經(jīng)濟性有待研究。目前已經(jīng)有部分關于帕博利珠單抗用于晚期NSCLC患者的成本-效果分析的相關文獻報道[6-9]，但尚未見國內(nèi)關于帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療一線用于晚期NSCLC的經(jīng)濟學評價的文獻。本研究從全社會角度出發(fā)，利用模型分析法，通過創(chuàng)建馬爾可夫(markov)模型，參考臨床研究KEYNOTE-189試驗的數(shù)據(jù)和國內(nèi)某三級甲等腫瘤醫(yī)院(以下簡稱“某三甲醫(yī)院”)的醫(yī)療服務價格標準以及臨床治療、檢查和不良反應處理模式，對帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線用于ALK基因重排陰性、EGFR突變陰性的晚期NSCLC的成本-效果進行分析，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究臨床資料參考KEYNOTE-189試驗[3]的研究數(shù)據(jù)。616例未接受過治療的、EGFR突變陰性、ALK基因重排突變陰性的晚期NSCLC鱗癌的成年患者，按照2∶1的比例被隨機分入試驗組和對照組。試驗組患者采用帕博利珠單抗200 mg+培美曲塞500 mg/m2治療，每3周1次(前4個療程聯(lián)合應用順鉑75 mg/m2)；對照組患者采用培美曲塞500 mg/m2治療，每3周1次(前4個療程順鉑75 mg/m2)。病情進展后，試驗組和對照組均改用多西他賽注射液75 mg/m2靜脈注射、每3周1次的方案維持治療。

1.2 模型分析

1.2.1 構建模型：構建基本的markov模型，確定單個周期時長并擬定基本的疾病狀態(tài)。參照KEYNOTE-189研究的生存數(shù)據(jù)，測算各狀態(tài)之間的轉移概率。將測算的轉移概率代入模型，重新模擬出相應的生存數(shù)據(jù)[10]。

1.2.2 成本參數(shù)：本研究以直接醫(yī)療成本為總成本?？偝杀炯毞譃橹委煶杀尽z查成本和不良反應處理成本。成本按照標準處理模式套用固定的收費標準來測算。

1.2.3 效果參數(shù)：本研究以質量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)作為分析的效果指標。通過模型分析患者在不同疾病狀態(tài)下的生存期，并以相應的效用值進行調(diào)整。

1.2.4 結果分析：將相應的成本參數(shù)、效果參數(shù)等參數(shù)代入馬爾可夫模型進行分析，得出各治療方案的總成本、總生存時間、QALY以及增量成本-效果比(ICRE)。對比ICRE人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)的3倍數(shù)值[11]，得出結果。針對模型中的成本參數(shù)、效果參數(shù)和貼現(xiàn)率，對結果的影響進行敏感性分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS.19軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，采用TreeAge Pro 2011軟件進行成本-效果分析。

2 結果

2.1 馬爾可夫模型

創(chuàng)建馬爾可夫模型，以3周為1個周期，以10年為期限。設定患者的生存狀態(tài)包含疾病未進展(PFS)、疾病進展(PD)、死亡(Death)3種互斥的生存狀態(tài)，規(guī)定患者在1個周期內(nèi)只能處于1種疾病狀態(tài)，患者依照固定的轉移概率在不同的疾病狀態(tài)間進行轉移，生存狀態(tài)轉移方向見圖1。

圖1 患者生存狀態(tài)轉移方式簡圖

假定患者初始狀態(tài)均為PFS，各狀態(tài)之間的轉移概率固定，PD轉移至Death的概率是PFS轉移成Death概率的1.5倍。參照KEYNOTE-189試驗的研究數(shù)據(jù)(中位無進展生存期、1年生存率)進行轉移概率的計算。將轉移概率的結果代入模型進行擬合得出模擬的生存數(shù)據(jù)。相關生存數(shù)據(jù)結果見表1。

表1 原始和模擬后的生存數(shù)據(jù)

2.2 模型分析

2.2.1 模型參數(shù)測算：成本測算過程中假定患者體表面積為1.64 m2[7]。成本參數(shù)分成治療成本、檢查成本及不良反應處理成本。治療成本通過計算治療過程需要消耗的藥品和醫(yī)療服務的數(shù)量，再結合國內(nèi)某三甲醫(yī)院的收費標準得出結果。單個治療周期患者住院按3 d計算，試驗組和對照組干預措施參考KEYNOTE-189試驗中兩組患者的化療方案并附加必要的預處理方案。檢查成本參考某腫瘤醫(yī)院臨床檢查模式，設定治療期間每周期檢查肝功能、腎功能和血常規(guī)，每2個周期行胸部透視、腹部CT和甲狀腺功能檢查，結合國內(nèi)某三甲醫(yī)院的收費標準，測算單周期的檢查費用。不良反應處理成本測算首先參考KEYNOTE-189試驗統(tǒng)計的兩組患者3、4級不良反應發(fā)生率，結合臨床經(jīng)驗和部分參考文獻[12-14]，測算各種不良反應處理需消耗的藥品和醫(yī)療服務的數(shù)量，再參照國內(nèi)某三甲醫(yī)院的收費標準測算出單個周期內(nèi)不良反應處理費用。貼現(xiàn)率、效用參數(shù)值參考文獻記載，PFS階段效用值取0.687，PD階段效用值取0.64[15]，貼現(xiàn)率取5%。

2.2.2 模型分析結果：將測算的成本參數(shù)以及效用參數(shù)、貼現(xiàn)率代入markov模型進行分析。相關參數(shù)測算的結果和模型分析的結果見表2。帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案對比單純化療方案的ICER為1 198 092.32元/QALY，>3倍我國人均GDP(國家統(tǒng)計局發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年我國人均GDP約為6.45萬元)，因此，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療用于晚期NSCLC是不具經(jīng)濟性的。

表2 Markov模型參數(shù)測算結果及模型分析結果匯總

2.3 敏感性分析結果

對模型參數(shù)進行敏感性分析。成本、效用值參數(shù)值取基準值的±25%；折現(xiàn)率取0～8%[16]，利用markov模型進行一元敏感性分析得出敏感性分析龍卷風圖，結果見圖2。結果顯示，試驗組PFS階段的治療成本對ICER的影響最大，其次為PFS階段、PD階段的效用值，其他幾個成本參數(shù)和貼現(xiàn)率對ICER的影響很小。在敏感性分析的范圍內(nèi)，ICER均遠>3倍我國人均GDP，可見帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比化療一線用于晚期NSCLC不具有經(jīng)濟性。

3 討論

3.1 轉移概率

本研究通過提取KEYNOT-189試驗的生存數(shù)據(jù)進行模型轉移概率的測算，并將測算的轉移概率代入模型重新模擬生存數(shù)據(jù)，模擬所得的生存數(shù)據(jù)與提取的KEYNOTE-189試驗的生存數(shù)據(jù)接近，證明測算的轉移概率相對合理。本研究假設各狀態(tài)之間的轉移概率固定，此種假設條件下模型結構相對簡單，計算方便；另一方面則不能體現(xiàn)時間對疾病進程即轉移概率的影響，存在一定的局限性[17-18]。一般情況下，轉移概率計算參考的參數(shù)是無進展生存期和總生存期(OS)，由于KEYNOTE-189研究截止日期尚未達中位OS，所以本研究采用1年生存率代替中位OS用于轉移概率的測算。

3.2 成本分析

本研究探討的是帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療一線用于ALK基因重排陰性、EGFR突變陰性的晚期NSCLC，患者PD-1表達程度為非控制參數(shù)，無需對患者進行PD-1表達程度進行檢測。本研究通過測算單周期成本，然后通過markov計算不同疾病狀態(tài)下周期數(shù)，最后測算出總成本。兩組方案在基因型檢測、心臟彩超及心電圖等部分基線檢查項目，前4個周期聯(lián)用鉑類的治療成本等非周期性的成本相同。本研究在測算成本時并未將上述成本計算在內(nèi)，因此，兩組方案的總成本結果偏小，ICER則不變。不同廠家的藥品價格差異較大，本研究在成本測算時，藥品價格則以國內(nèi)某三甲醫(yī)院使用量最大的品種的價格為準。

3.3 結果分析

本研究中，試驗組對比對照組的ICER達到了1 198 092.32元/QALY，遠>3倍我國人均GDP，不具有經(jīng)濟性。一元敏感性分析可以看出，在各參數(shù)波動范圍內(nèi)，ICER均保持>3倍我國人均GDP，即敏感性分析結果與初始結果一致。經(jīng)過測算，當保持其他參數(shù)不變，要使試驗組對比對照組的ICER=3倍我國人均GDP臨界值，帕博利珠單抗的價格要降至原價的4%左右。雖然很多新藥在醫(yī)保談判機制下價格降低幅度很大，但讓帕博利珠單抗直接降價至原來的1/25，顯然有點不現(xiàn)實。好在陸續(xù)有PD-1抑制劑、PD-L1制劑不斷被開發(fā)出來，產(chǎn)品的競爭加上國家醫(yī)保談判機制的作用，相信帕博利珠單抗的價格會越來越值得期待。