楊云云，駱錦前，王 卓

(上海長(zhǎng)海醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200433)

近年來(lái)，腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、放化療和靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革新。腫瘤免疫治療通常靶向毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白受體1(programmed cell death 1，PD-1)和程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)。以CTLA-4、PD-1和PD-L1為作用靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)可調(diào)節(jié)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，以發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。這些免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生更好的有效率和更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期，但其不良反應(yīng)發(fā)生概率也會(huì)增加[2]。識(shí)別預(yù)測(cè)及篩選藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)生物標(biāo)志物能夠篩選出對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者，同時(shí)需要關(guān)注其相應(yīng)的毒性反應(yīng)的發(fā)生。到目前為止，僅部分研究涉及ICI的暴露量與藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics，PK)/PD的關(guān)系。已被批準(zhǔn)上市的ICI包括CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑，大部分呈現(xiàn)出典型單克隆抗體的特性，表現(xiàn)為清除率低、分布容積小和半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)。目前，ICI濃度檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)方法，對(duì)納武利尤單抗(nivolumab，Opdivo)濃度檢測(cè)方法的研究較多，包括經(jīng)典的ELISA法、改良ELISA法、液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法(Liquid chromatography-tandem mass spectrometry，LC-MS/MS)及其聯(lián)用納米表面分子導(dǎo)向限制性酶解技術(shù)(nano-surface and molecular orientation limited proteolysis，nSMOL)，見(jiàn)表1。本文匯總目前能夠獲得的ICI的PK/PD參數(shù)，分析劑量、體內(nèi)暴露量和給藥間隔優(yōu)化效應(yīng)與其耐受的關(guān)系，并討論這類藥物是否有進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)(therapeutic drug monitoring，TDM)的意義。

表1 ICI的PK參數(shù)

1 CTLA-4抑制劑的PK/PD研究

1.1 伊匹單抗

伊匹單抗為全人源性免疫球蛋白G1(IgG1)κ單克隆抗體，是首個(gè)被批準(zhǔn)的ICI，給藥劑量在0.3～10 mg/kg范圍內(nèi)為線性、非時(shí)間依賴性的PK模型，血漿濃度和時(shí)間數(shù)據(jù)顯示為雙室模型；靜脈給藥后為雙相消除，分布半衰期為27.4 h，緩慢消除半衰期為14.7 d；劑量在0.3～10 mg/kg范圍內(nèi)，其劑量與暴露量成正比[3-4]。體外數(shù)據(jù)顯示，伊匹單抗?jié)舛仍?～10 μg/ml范圍內(nèi)能有效抑制CTLA-4[5]。理論上，依據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè)成人給予單劑量3 mg/kg后，其體內(nèi)血漿濃度>10 μg/ml的時(shí)間高達(dá)60 d。然而，尚無(wú)研究結(jié)果證實(shí)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)到體內(nèi)，也不可能根據(jù)血漿濃度推斷其在腫瘤中的濃度。

在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，診斷為難治性Ⅲ/Ⅳ期黑色素瘤的成人患者被隨機(jī)分為兩個(gè)劑量組，分別給予伊匹單抗3、10 mg/kg，每3周給藥1次，共給藥4次，在下次給藥前測(cè)定其Cmin均>10 μg/ml[22]。已有研究結(jié)果證實(shí)，伊匹單抗的Cmin與腫瘤完全緩解率、部分緩解率、總生存時(shí)間(overall survival，OS)及免疫相關(guān)不良事件(immune-related adverse effect，irAE)相關(guān)[23-24]。因此，隨著伊匹單抗劑量的增加，在腫瘤治療反應(yīng)增強(qiáng)的同時(shí)，irAE發(fā)生率和嚴(yán)重程度也隨之升高，在低劑量組(0.3 mg/kg)未發(fā)現(xiàn)4級(jí)irAE，見(jiàn)表2。

表2 伊匹單抗的PK數(shù)據(jù)和irAE的發(fā)生率

一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了伊匹單抗3 mg/kg組與10 mg/kg組治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移的黑色素瘤，結(jié)果顯示，與3 mg/kg組相比，10 mg/kg組在延長(zhǎng)OS的同時(shí)irAE也隨之增加，見(jiàn)表3。暴露量-效應(yīng)的關(guān)系方面，Cmin為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的反應(yīng)預(yù)測(cè)因子，其暴露量與死亡的危險(xiǎn)比也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成人和≥12歲兒童的推薦劑量為3 mg/kg，每3周給藥1次(共4次)，個(gè)體間PK變異為30%～46%。因此，對(duì)于伊匹單抗治療無(wú)反應(yīng)或可能出現(xiàn)irAE的患者，可進(jìn)行TDM，以幫助評(píng)價(jià)臨床狀況和調(diào)整給藥方案。

表3 伊匹單抗的劑量與irAE的相關(guān)性

1.2 Tremelimumab

Tremelimumab目前為全人抗CTLA-4 IgG2，尚處于Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，該抗體有雙相型PK曲線特征，已有不同研究報(bào)道其最大耐受劑量(maximum tolerated dose，MTD)[6-7]。一項(xiàng)劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Tremelimumab的MTD為10 mg/kg，因?yàn)?5 mg/kg組6例患者中有3例出現(xiàn)了劑量限制性的毒性，而且Cmin>30 μg/ml能夠使大部分患者獲益[6]。另外一項(xiàng)劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，Tremelimumab給藥方案為3～10 mg/kg，每28 d給藥1次(q28 d)或每90 d給藥1次，結(jié)果顯示，MTD為6 mg/kg，每90 d給藥1次[25]。臨床前研究結(jié)果顯示，Tremelimumab有效的Cmin為10～30 μg/ml，該濃度能夠誘導(dǎo)足夠的T細(xì)胞產(chǎn)生免疫刺激。Tremelimumab的暴露量指標(biāo)[曲線下面積(AUC)、Cmin]與治療療效相關(guān)(完全緩解率、部分緩解率和SD)。納入樣本量為3 452例的群體藥動(dòng)學(xué)模型研究中，OS與Tremelimumab清除率顯著相關(guān)[7]。該結(jié)果隨后被一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，147例快代謝患者的平均OS為9.6個(gè)月，146例慢代謝患者的平均OS為15.8個(gè)月，可見(jiàn)Tremelimumab的清除率與OS相關(guān)。與快代謝相關(guān)的因素包括男性、內(nèi)源性IgG升高、肌酐清除率升高、乳酸脫氫酶水平和功能狀態(tài)(performance status，PS)評(píng)分≥1分。然而，上述個(gè)體化因素對(duì)Tremelimumab清除率的影響均<30%。因此，在Tremelimumab清除率對(duì)OS的影響方面，急需臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)對(duì)于快代謝患者是否需要增加劑量或增加給藥頻次。上述研究結(jié)果顯示，Tremelimumab有需要進(jìn)行TDM。

2 PD-1抑制劑的PK/PD研究

2.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗為完整的人源性單抗，其劑量為0.1～20 mg/kg，PK模型為線性，清除率隨時(shí)間變化，在治療后16周達(dá)穩(wěn)態(tài)[8，26-27]；其PK為兩室模型、兩相清除(包括快分布階段和緩慢清除階段)。體外數(shù)據(jù)顯示，納武利尤單抗與PD-1分子有高親和力，并且其濃度在0.04 μg/ml時(shí)即可抑制70%的T細(xì)胞上的PD-1受體[28]。該研究結(jié)果還顯示，納武利尤單抗與PD-1分子的高親和力(>70%)與劑量無(wú)關(guān)，單次或重復(fù)給予0.3～10 mg/kg的劑量，其與PD-1分子的結(jié)合也無(wú)法達(dá)到100%。一項(xiàng)大型的劑量遞增Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，納武利尤單抗劑量在0.1～10 mg/kg范圍內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)MTD，并且劑量-效應(yīng)和暴露量-效應(yīng)的關(guān)系會(huì)達(dá)到平臺(tái)期，如黑色素瘤患者劑量≥1 mg/kg和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)患者劑量≥3 mg/kg時(shí)，暴露量-效應(yīng)即達(dá)到平臺(tái)期[29]。其他研究結(jié)果顯示，該藥的暴露量、第1次給藥后的濃度無(wú)法預(yù)測(cè)其OS、≥3級(jí)不良反應(yīng)以及由于3級(jí)以上不良反應(yīng)導(dǎo)致的撤藥率[30-31]。最近有研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗的暴露量與治療結(jié)局相關(guān)，NSCLC患者的腫瘤縮小率與暴露量無(wú)明顯相關(guān)性，但在其劑量逐漸增至3 mg/kg時(shí)，腫瘤的進(jìn)展率隨著劑量的增加而降低。對(duì)納武利尤單抗有反應(yīng)的NSCLC患者比進(jìn)展期的患者有更高的納武利尤單抗暴露量。因此，各項(xiàng)研究之間存在差異，需要進(jìn)一步研究，由于該藥尚無(wú)MTD，建議可根據(jù)暴露量進(jìn)行劑量的調(diào)整，以利于改善治療效果[29，32]。最近的幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗的清除率與OS、死亡率高度相關(guān)，低的基礎(chǔ)清除率和清除率隨時(shí)間降低可能會(huì)提高治療的反應(yīng)和生存率[29-31，33-34]。清除率高相關(guān)的因素包含男性、PS評(píng)分>0分、體重高和白蛋白水平低，其他的因素如年齡、種族、初始乳酸脫氫酶水平、輕度肝功能異常、腫瘤類型和負(fù)荷及PD-1的表達(dá)可能會(huì)影響清除率，但是均并不具有臨床相關(guān)性(<20%)[8]。固定劑量給藥方案(240 mg，每2周給藥1次或480 mg，每4周給藥1次)與以體重為基礎(chǔ)的給藥方案(3 mg/kg，每2周給藥1次)相比，其暴露量與安全性無(wú)區(qū)別，大部分Ⅲ期臨床試驗(yàn)均采用固定劑量給藥。納武利尤單抗的療效與其清除率高度相關(guān)，但與其暴露量(第1次給藥后平均谷濃度)的相關(guān)性不高。

2.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗的PK為兩室模型，劑量在0.3～10 mg/kg，每2周給藥1次或每3周給藥1次時(shí)為線性消除；當(dāng)劑量<0.3 mg/kg，每3周給藥1次或藥物濃度<0.68 μg/ml時(shí)為非線性消除[35-36]；當(dāng)劑量>2 mg/kg 每3周給藥1次能夠使95%的靶點(diǎn)飽和，血清濃度與靶點(diǎn)飽和有直接的關(guān)系[35]。在劑量遞增的Ⅰ期劑量臨床試驗(yàn)中，0.005～10 mg/kg的劑量范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)MTD，若每3周重復(fù)給藥1次，19周會(huì)達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度[36]。帕博利珠單抗的清除與年齡、性別、種族、PS、初始腫瘤負(fù)荷和類型以及肝腎功能的狀態(tài)無(wú)相關(guān)性，但是會(huì)受體重影響，因此，該藥需要根據(jù)患者的體重調(diào)整劑量[12,37-38]。有研究結(jié)果表明，200 mg，每3周給藥1次的固定劑量給藥與2 mg/kg，每3周給藥1次有相似甚至更高的藥物暴露量[13]，見(jiàn)表4。該結(jié)果提示，固定劑量給藥也適合帕博利珠單抗，但超重患者按照固定劑量給藥、低體重患者按照體重調(diào)整給藥均有使暴露量減少的風(fēng)險(xiǎn)存在。一項(xiàng)回顧性研究納入了KEYNOTE-002、KEYNOTE-010和KEYNOTE-024等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，未發(fā)現(xiàn)劑量-效應(yīng)和暴露量-效應(yīng)的關(guān)系[39]。模型顯示，帕博利珠單抗在劑量2～10 mg/kg范圍內(nèi)，以6周的AUC為暴露量指標(biāo)不能預(yù)測(cè)其腫瘤大小[12]。因此，需要研究是否可以將清除率的變化作為早期預(yù)測(cè)OS的標(biāo)志。

2.3 西米普利單抗

西米普利單抗PK參數(shù)的數(shù)據(jù)極少，1～10 mg/kg，每2周給藥1次或350 mg，每3周給藥1次，其PK參數(shù)為線性，與劑量成比例。劑量升高的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，每2周給藥1次，給藥8次后可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，時(shí)間約為4個(gè)月[40]。西米普利單抗350 mg，每3周給藥1次與3 mg/kg，每2周給藥1次有相似的暴露量，因此，目前推薦劑量為350 mg，每3周給藥1次，直至疾病進(jìn)展或毒性出現(xiàn)[14-15]。在10～30 μg/ml濃度范圍內(nèi)，西米普利單抗的Cmin和AUC0～2周與完全緩解率無(wú)關(guān)[41]。

3 PD-L1抑制劑的PK/PD研究

3.1 阿特珠單抗

阿特珠單抗劑量在1～20 mg/kg范圍內(nèi)為線性，臨床前研究和Ⅰ期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)谷濃度為Cmin>6 μg/ml；同時(shí)，1～20 mg/kg的劑量有抗腫瘤活性，且在該劑量范圍內(nèi)未達(dá)到MTD[42-43]。因此，阿特珠單抗15 mg/kg，每3周給藥1次在后續(xù)的Ⅰ期試驗(yàn)中被證實(shí)能夠維持Cmin>6 μg/ml[42，44]。

3.2 阿維魯單抗

阿維魯單抗劑量在3～20 mg/kg范圍內(nèi)，其AUC和血漿峰濃度(Cmax)隨劑量增加而增加[45]。其為兩室模型，根據(jù)群體藥動(dòng)學(xué)模型數(shù)據(jù)，需要2～3個(gè)周期后達(dá)穩(wěn)態(tài)，表觀分布容積為4.7 L。其等電點(diǎn)高(8.9～9.3)，能夠解釋其半衰期較短，因?yàn)閱慰寺】贵w等電點(diǎn)高會(huì)增加其在組織和腫瘤的分布，使肝臟清除率升高。臨床前體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿維魯單抗血清濃度>1 μg/ml時(shí)能夠與>90%的靶點(diǎn)結(jié)合[18，45]。Ⅰ期臨床試驗(yàn)納入了實(shí)體瘤患者，3～10 mg/kg，每2周給藥1次的給藥劑量能夠結(jié)合>90%的靶點(diǎn)[45]。由于阿維魯單抗3 mg/kg的劑量很難保證Cmin為1 μg/ml，因此，歐洲和美國(guó)批準(zhǔn)的劑量為10 mg/kg，每2周給藥1次。按照體重標(biāo)準(zhǔn)的給藥方案已被批準(zhǔn)，其能夠保證體重在30～204 kg范圍內(nèi)的患者有足夠的藥物暴露量[46]。PD-L1的狀態(tài)、腫瘤負(fù)荷和輕中度肝腎損傷不會(huì)影響阿維魯單抗的清除率，但是重度肝腎損傷尚無(wú)研究。

3.3 德瓦魯單抗

德瓦魯單抗劑量<3 mg/kg時(shí)PK為非線性，劑量>3 mg/kg時(shí)PK為線性[47-48]。群體藥動(dòng)學(xué)模型顯示，固定劑量與以體重為基礎(chǔ)的劑量方案能夠達(dá)到相似的穩(wěn)態(tài)暴露量，但美國(guó)和歐洲的推薦劑量均為10 mg/kg，每2周給藥1次[20-21，47]。

4 結(jié)論

ICI為臨床近年來(lái)才開(kāi)始使用的藥物，較多的藥物尚無(wú)PK/PD的研究，目前對(duì)于PD-1和PD-L1抑制劑暴露量與療效之間是否具有相關(guān)性仍存在質(zhì)疑。很多因素影響藥物的清除，包括年齡、性別、種族、腫瘤負(fù)荷、PS及免疫原性，但是其對(duì)PK參數(shù)的影響≤30%，被認(rèn)為對(duì)臨床實(shí)際應(yīng)用的影響不大。但是，體重、清除率已被證實(shí)與其中某些藥物相關(guān)(伊匹單抗、帕博利珠單抗和阿維魯單抗)。CTLA-4抑制劑中的伊匹單抗和Tremelimumab的暴露量與效應(yīng)及療效與毒性關(guān)系的研究較多。納武利尤單抗、帕博利珠單抗隨時(shí)間變化的清除率也被研究得較多，且納武利尤單抗的清除率與OS、死亡率相關(guān)。尚需更多研究闡述ICI的濃度和(或)清除率-效應(yīng)的關(guān)系，以更好地確定ICI體內(nèi)濃度和(或)清除效果的相關(guān)性，還需要與根據(jù)藥物PK參數(shù)指導(dǎo)給藥方案對(duì)比的研究。只有更多循證藥學(xué)研究闡明ICI暴露量參數(shù)與療效和(或)安全性之間的定量規(guī)律，才能為臨床個(gè)體化給藥的調(diào)整提供更有意義的依據(jù)和方法。