吳紫陽，杜 欣，陳 懇，程吟楚，王志妍,4，翟所迪,5，劉 維#，謝曉慧#

(1.北京大學藥學院，藥事管理與臨床藥學系，北京 100191；2.北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191；3.美國內布拉斯加大學醫(yī)學中心藥學院，內布拉斯加州 奧馬哈 68127；4.赤峰市腫瘤醫(yī)院藥劑科，內蒙古 赤峰 024000；5.北京大學醫(yī)學部藥物評價中心，北京 100191)

利巴韋林是一種合成的核苷類廣譜抗病毒藥，能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶，阻斷肌苷酸轉化為鳥苷酸，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復制與傳播受到抑制，其最主要的毒性是溶血性貧血。嚴重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)期間，包括我國在內的多個國家均使用利巴韋林抗病毒治療，多項研究對其治療SARS和MERS的療效及安全性進行了分析。針對新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)，國家衛(wèi)生健康委于2020年3月3日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》(以下簡稱“第七版方案”)[1]中推薦可試用利巴韋林，成人1次500 mg，靜脈滴注，1日2～3次，療程≤10 d，建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合應用。因此，本研究對利巴韋林治療SARS和MERS的療效和安全性進行系統(tǒng)綜述，進一步為利巴韋林治療COVID-19提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)研究對象為≥18歲的SARS或MERS患者；(2)干預措施，治療方案中包含利巴韋林且明確給出劑量；(3)研究類型不限；(4)至少報告以下任意1種結局指標，死亡率/生存率、ICU入住率、機械通氣使用率、糖皮質激素的療程或用量以及不良反應發(fā)生率。

1.1.2 排除標準：(1)非人體研究；(2)病例數<5例的研究；(3)重復發(fā)表的研究；(4)若研究有對照組，對照組與研究組的干預措施中均含有相同用法的利巴韋林；(5)無法獲取全文或重要數據的研究；(6)非中英文研究。

1.2 文獻檢索策略

系統(tǒng)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國知網、維普中文科技期刊數據庫(維普)和萬方數據庫(萬方)，檢索時間限定為建庫至2020年2月10日，采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索，檢索詞包括“Severe Acute Respiratory Syndrome”“Middle East Respiratory Syndrome”“SARS”“MERS”“Ribavirin”“嚴重急性呼吸綜合征”“中東呼吸綜合征”“利巴韋林”以及“病毒唑”。

1.3 數據提取和質量評價

提取的數據包括利巴韋林的用法、用量和結局指標等。使用Cochrane偏倚風險評估工具評估隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)的質量[2]；使用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價量表對隊列研究及病例對照研究進行評價[3]；使用加拿大衛(wèi)生經濟研究所(institute of health economics，IHE)病例系列質量評價量表評價病例系列，滿足14條(70%)及以上為高質量研究[4]。文獻篩選、數據提取與文獻質量評價均由2名研究人員獨立完成，若產生分歧，與第3位研究人員協(xié)商。

1.4 定性分析

RCT研究、隊列研究和病例對照研究用于分析利巴韋林治療SARS和MERS的有效性、安全性以及給藥方案；病例系列研究只用于分析利巴韋林的安全性及給藥方案。

2 結果

2.1 文獻篩選結果和質量評價

文獻篩選流程與結果見圖1。檢索共得相關文獻 3 415篇，逐層篩選后，最終共納入77篇文獻，包括1項RCT研究，10項隊列研究，66項病例系列研究；涉及SARS的相關研究有73項，涉及MERS的相關研究有4項。對納入的77篇文獻進行質量評價，結果顯示，10項隊列研究質量較高；66項病例系列研究中，僅有12項研究為高質量研究；1項RCT研究隨機序列的產生、分配隱藏以及盲法均為高偏倚風險，結局數據完整性為低偏倚風險，選擇性報告與其他偏倚風險為未知偏倚風險。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 療效

2.2.1 利巴韋林治療SARS的療效：7項回顧性隊列研究與1項RCT研究報告了利巴韋林治療SARS有效性的相關結局指標。(1)與未使用利巴韋林的患者相比，利巴韋林在改善死亡率、ICU入住率及機械通氣率方面并無顯著性優(yōu)勢[5-8]；在校正性別、年齡和激素使用情況等因素后，利巴韋林組患者的死亡危險比(hazard ratio，HR)為1.03(95%CI=0.44～2.42，P=0.939)，但與對照組的差異無統(tǒng)計學意義[6]。(2)聯(lián)合抗病毒治療方面，有研究結果顯示，利巴韋林與干擾素聯(lián)合抗病毒治療的死亡率顯著低于單用利巴韋林，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[9]。(3)減少糖皮質激素的療程與用量方面，2項回顧性隊列研究結果提示，利巴韋林可顯著縮短糖皮質激素的使用療程[(27.1±3.8)d vs.(21.5±7.4)d，P<0.01][10]，還可減少糖皮質激素的用量[(1 687.58±155.56)mg vs.(1 492.83±169.71)mg，P<0.001)[11]，差異均有統(tǒng)計學意義。

2.2.2 利巴韋林治療MERS的療效：利巴韋林在MERS危重癥患者中的研究結果顯示，與未使用利巴韋林的患者相比，利巴韋林在降低患者90 d死亡率(OR=1.19，95%CI=0.84～1.68)、加快病毒清除速率(OR=0.53，95%CI=0.23～1.23)方面無顯著性優(yōu)勢[12]；而利巴韋林聯(lián)合干擾素治療MERS，可提高患者14 d生存率(70% vs.29%，P=0.004)，但并未提高患者28 d生存率(30% vs.17%，P=0.054)[13]。

2.3 安全性

2.3.1 利巴韋林在SARS治療中的安全性：(1)16項研究中提到了利巴韋林相關的不良反應。一項回顧性隊列研究通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，利巴韋林的使用與進行性貧血、低鎂血癥和心動過緩顯著相關[7]。(2)9項研究報告了利巴韋林相關的貧血發(fā)生率為24.7%～76%，其中溶血性貧血的發(fā)生率為36%～76%[6-8，14-19]。不同研究結果顯示，血紅蛋白(Hb)水平是低氧血癥或死亡的獨立預后相關因素[8]。Hb降低一般出現(xiàn)在用藥后3～6 d[8，19]，且與利巴韋林的累積劑量(≥20 g)或每日總量(>1 g/d)相關[17，20]。(3)使用高劑量利巴韋林(負荷劑量：2 g，4 g/d，治療4 d；隨后1.5 g/d，治療3 d)的SARS患者中，14%的患者發(fā)生了心動過緩[16]。國內低劑量利巴韋林(0.6 g/d，口服；或1.5 g/d，靜脈注射)的研究中，也有致心動過緩的報道，多發(fā)生在用藥后0～3 d，且可能與劑量相關[21]。

2.3.2 利巴韋林在MERS治療中的安全性：僅1項研究報告了利巴韋林在MERS中使用的安全性。Omrani等[13]的研究結果發(fā)現(xiàn)，利巴韋林和干擾素聯(lián)合應用并未發(fā)生需停止治療的嚴重不良反應，但研究組患者的Hb平均降幅為4.32 g/L，顯著高于對照組的2.14 g/L，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.002)。

2.4 利巴韋林的給藥方案

在SARS和MERS的治療方面，不同研究中，利巴韋林的給藥方案不同。本研究對納入的77篇文獻中利巴韋林的給藥途徑、劑量、療程和給藥時間進行了匯總，見表1；同時，列舉報告了生存率的1項RCT和6項隊列研究的詳細給藥方案，見表2。

表1 SARS、MERS相關研究中利巴韋林給藥方案總結[例(%)]

2.4.1 給藥時間：給藥時間方面，45項研究未做詳細報告，17項研究在患者入院或確診48 h內給藥，見表1。RCT和隊列研究中，4項研究報告了給藥時間，見表2。1項研究中，患者起病后平均6.4 d接受利巴韋林治療，生存率為89.7%[6]；而在入院或確診SARS后48 h內給藥的3項研究中，患者的生存率為88.6%～95%[5，7-8]。

2.4.2 給藥途徑與劑量：給藥途徑方面，國內外大多研究采用靜脈注射給藥。劑量方面，利巴韋林的藥品說明書推薦的每日總量為0.45～1.2 g，結合不同研究的給藥劑量，將利巴韋林每日最大累積劑量≤1.5 g定義為低劑量，>1.5 g定義為高劑量。由表2可見，有效率方面，不同劑量利巴韋林之間并未顯示出明顯的生存率差異。安全性方面，大劑量利巴韋林可能出現(xiàn)較多的不良反應[7，15-18]。

2.4.3 給藥療程：療程方面，不同研究療程的差異較大，但國內外大多數研究的療程≤10 d。Chiou等[8]的研究中，利巴韋林療程為10～14 d，生存率為88.6%，與療程均在10 d內的3項隊列研究相比并無明顯的優(yōu)勢。另一方面，一些研究報告Hb降低一般出現(xiàn)在用藥后3～6 d，療程過長可能帶來更多不良反應。因此，在臨床未見到有效性的前提下，應盡量縮短試驗性用藥的療程，以減少不良反應的發(fā)生風險。

2.4.4 聯(lián)合用藥：SARS和MERS的一些研究中聯(lián)合使用了其他抗病毒藥。其中，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療取得了較好的療效[9，13]。

2.4.5 停藥指征：本研究所納入的文獻并未報告利巴韋林相關的停藥指征，如體溫正常3 d以上、呼吸道癥狀明顯好轉和肺部影像學明顯好轉等。

3 討論

COVID-19與SARS、MERS均為冠狀病毒引起的疾病，病毒序列相似性分別為79%、50%[23]。SARS、MERS爆發(fā)期間，利巴韋林在多個國家被廣泛使用；在COVID-19爆發(fā)期間，國家衛(wèi)生健康委也在診療方案中推薦了利巴韋林。因此，本研究就利巴韋林治療SARS和MERS的療效與安全性進行了系統(tǒng)綜述，探討利巴韋林給藥方案與療效、不良反應之間的關系?；诂F(xiàn)有研究，療效方面，未發(fā)現(xiàn)給藥劑量、療程與療效之間的關系；對于給藥時間，有研究提示利巴韋林與激素的延遲給藥是重癥患者的危險因素之一，應盡早使用[24]；聯(lián)合用藥方面，利巴韋林聯(lián)合干擾素治療SARS顯示出了較好的療效，近期也有COVID-19研究結果表明，干擾素β1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林的聯(lián)合治療在減輕癥狀、縮短病毒清除時間和促進輕中度癥狀患者出院方面，比單用洛匹那韋/利托那韋更為有效[25]。安全性方面，利巴韋林的不良事件發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為溶血性貧血、心動過緩等，且不良反應的發(fā)生與劑量相關。

本研究主要的局限性為所納入大部分研究為小樣本回顧性隊列研究或病例系列研究，混雜因素多，存在內在方法學問題，因此，很難基于這些研究得到確切的結論。

總之，隨著對COVID-19的逐漸了解，我國診療方案中對利巴韋林的推薦也在不斷調整。綜上所述，在我國第七版方案推薦的基礎上，建議利巴韋林應在疾病進程早期使用，及時評價療效，如無明顯效果或發(fā)生了嚴重不良反應，建議及時停用。此外，使用利巴韋林治療COVID-19的有效性與安全性，仍需在臨床應用中進一步研究。