李曉芳，王婷，師娟子，田莉

(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心，西安 710003)

一、病例資料

患者，女，36歲。以“婚后7年未避孕未孕”來我院就診。12歲月經(jīng)初潮，曾出現(xiàn)閉經(jīng)4～5年，當(dāng)?shù)亻g斷給予人工周期治療。近年月經(jīng)周期24～35 d，經(jīng)期3～5 d，經(jīng)量少，無痛經(jīng)。2012年結(jié)婚，婚后夫妻同居，性生活正常。2017年于外院監(jiān)測排卵1周期，發(fā)現(xiàn)卵泡可自然發(fā)育成熟且多卵泡發(fā)育，但未排卵均形成黃素囊腫。2018年因排卵障礙來我院生殖中心要求行IVF助孕。查體：身高163 cm，體重52 kg，智力發(fā)育正常，全身查體以及婦科檢查未見異常，無痤瘡、多毛以及骨骼畸形等，否認(rèn)闌尾炎、盆腔炎、結(jié)核病史，否認(rèn)其他手術(shù)史等。我院陰道B超提示雙側(cè)卵巢基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)共4個，且雙側(cè)卵巢可見多發(fā)黃素囊腫。月經(jīng)第2天性激素結(jié)果：FSH 9.15 U/L，LH 10.26 U/L，E2230.11 pmol/L，P 131.49 nmol/L，T 0.66 nmol/L，PRL 278.57 nmol/L。因孕酮高，于?？漆t(yī)院內(nèi)分泌科就診，檢查結(jié)果見表1?；驒z測結(jié)果顯示：細(xì)胞色素P450氧化還原酶(POR)基因發(fā)現(xiàn)復(fù)合雜合突變：p.Y607C/p.R223X。最終診斷為細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency，PORD)[1]。給予地塞米松口服1/3片，每日1次，1月后復(fù)查基礎(chǔ)孕酮值正常。

表1 內(nèi)分泌科檢查結(jié)果

2018年7月開始接受常規(guī)IVF-ET助孕治療。第1周期拮抗劑方案促排，獲卵4枚，配成2枚可移植卵裂期胚胎(3/7，3/7)，冷凍保存。2018年9月第2周期，拮抗劑方案促排，獲卵7枚，正常受精7枚，培養(yǎng)成囊胚6枚(4 BB，4 BB，4 BC，4 BC，4 BC，3 CC)，再次冷凍保存。2018年12月行人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，凍融周期移植1枚囊胚(4 BB)后妊娠，治療期間地塞米松一直服用。孕3月后復(fù)查激素提示：P 90.50 nmol/L，睪酮<0.35 nmol/L，血清皮質(zhì)醇 12.14 nmol/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇 14.25 nmol/24 h，促腎上腺皮質(zhì)激素0.39 pmol/L。遂停用地塞米松。于2019年9月足月順產(chǎn)1女嬰，體重2 660 g，Apgar評分9-9-10。目前隨訪新生兒體檢未發(fā)現(xiàn)異常。

二、討論

細(xì)胞色素P450氧化還原酶缺陷癥(PORD)為常染色體隱性遺傳病，是先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(Congenital adrenocortical hyperplasia，CAH)的一種罕見類型，目前共有130余名病例被報道。本病例患者突變位點(diǎn)R223X和Y607C，由孫首悅團(tuán)隊(duì)首次報道[1]。

POR為P450酶的唯一電子供體，同時為某些蛋白質(zhì)和小分子提供電子，這些蛋白質(zhì)和小分子參與生物合成、膽固醇代謝、性激素代謝、藥物和毒素代謝等多種生物活動[2]。2004年首次發(fā)現(xiàn)POR基因突變會導(dǎo)致P450酶(21-羥化酶、17α羥化酶及17，20裂解酶等)的活性降低，從而引起CAH，目前報道的約110余種POR基因突變中75種以上為致病性突變，不同的突變類型會引起不同程度的POR酶損失[3-4]。因此，PORD臨床表現(xiàn)形式多樣，從無明顯臨床表現(xiàn)或僅月經(jīng)紊亂到嚴(yán)重的兩性畸形和骨骼畸形，甚至危及胎兒生命。由于PORD的表型異質(zhì)性與基因突變類型沒有直接相關(guān)性，臨床上容易出現(xiàn)漏診或者延遲診斷等情況[5]。本例患者查體未見特殊，但曾間斷出現(xiàn)閉經(jīng)，且近年來月經(jīng)不規(guī)律，B超提示雙側(cè)卵巢囊腫，抽血化驗(yàn)主要提示高孕酮，低雄激素。既往文獻(xiàn)提示當(dāng)卵泡期17羥孕酮大于6.04 nmol/L則患者可能患有非典型腎上腺皮質(zhì)增生[6]，本例患者17羥孕酮為8.88 nmol/L，腎上腺CT則提示左側(cè)腎上腺內(nèi)肢稍增粗，但并未確診CAH。

PORD患者皮質(zhì)醇生成減少以及雄激素減低可能是導(dǎo)致患者雙側(cè)卵巢多發(fā)囊腫的原因[7]。雖然本例患者皮質(zhì)醇節(jié)律正常，但仍有卵巢反復(fù)的囊腫形成。內(nèi)分泌科給予口服地塞米松，增加對下丘腦及垂體的負(fù)反饋，減輕對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及促腎上腺皮質(zhì)激素的刺激，從而降低孕酮的累積[8]。另外，此疾病為常染色體隱性遺傳病，需要夫妻雙方同時檢測，同時行遺傳咨詢，來判斷子代患病機(jī)率。但考慮本病例患者突變位點(diǎn)R223X和Y607C為國內(nèi)首次報道[1]，發(fā)病率極低，患者夫婦反復(fù)了解常染色體隱性遺傳病遺傳特點(diǎn)，男方拒絕做進(jìn)一步的基因檢測，要求直接IVF助孕，與患者夫妻充分溝通后行常規(guī)IVF助孕。第1周期促排前給予HCG促排卵，但由于該周期當(dāng)日有卵巢囊腫，最終結(jié)果不佳。第2周期給予黃體酮人工周期1周期預(yù)處理后，月經(jīng)第2天，陰道B超未見卵巢囊腫，遂開始拮抗劑方案促排卵，獲卵數(shù)較前次增多，胚胎也增多，最終選擇高質(zhì)量囊胚移植后成功妊娠并活產(chǎn)。既往也有輕度PORD患者接受IVF助孕活產(chǎn)的報道，該報道中患者基礎(chǔ)孕酮值正常，在超促排過程中發(fā)生孕酮值升高的情況，最后通過人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜后成功妊娠[9]。本文患者基礎(chǔ)孕酮升高，且雙側(cè)卵巢反復(fù)出現(xiàn)黃素囊腫，口服地塞米松降低孕激素水平，促排卵前給予恰當(dāng)預(yù)處理改善囊腫情況，成為成功妊娠的關(guān)鍵因素。

綜上所述，本例PORD患者助孕過程提示我們，高孕酮可能影響卵母細(xì)胞的發(fā)育以及排卵過程，導(dǎo)致雙側(cè)卵巢囊腫形成，但并不影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量。因此給予地塞米松糾正孕酮后，通過IVF助孕可以獲得活產(chǎn)。對于該類患者，在臨床遺傳咨詢過程中，應(yīng)提醒或建議患者妊娠中期及時行產(chǎn)前診斷。