魏瑩，劉戈力，鄭榮秀，牛婧婭

（1.天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科，天津300052；2.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070）

Alstrom 綜合征(Alstrom syndrome, ALMS) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病, 由Alstrom 于1959年首次報道[1]。該病發(fā)病率約為1/100 萬～9/100 萬,無性別差異，近親婚配后代發(fā)病率顯著增加[2]。迄今全球報道ALMS 在950例以上[3]，但國內(nèi)鮮有報道。該病發(fā)病機制尚不明確，缺少有效治療方法，預(yù)后極差。本文分析天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院兒科收治的1例確診ALMS 患兒的臨床資料，結(jié)合國內(nèi)外文獻，探討該病主要臨床特征、診斷及遺傳學(xué)機制。

1 臨床資料

患兒，男，11 歲2個月，因近1 周發(fā)現(xiàn)血糖明顯升高就診?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，第1 胎第1 產(chǎn)，圍生期未發(fā)現(xiàn)異常。自幼肥胖，智力低下，5 歲時被診斷為視力殘疾（一級）并眼球震顫。9 歲起頸部皮膚逐漸變黑。10 歲時發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥、高脂血癥。除此之外，患兒還表現(xiàn)有間歇性泡沫尿?；純耗棠逃刑悄虿〔∈?，否認家族中其他成員糖尿病、腎臟疾病、高血壓、高脂血癥等疾病史（圖1）。

圖1 患兒一般情況

入院體格檢查：肥胖體型，身高156.8 cm，體重64 kg，腰圍88.5 cm，體重指數(shù)（BMI）25.62 kg/m2；體溫36.4℃，脈搏90 次/min，呼吸24 次/min，收縮壓/舒張壓：110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮膚較黑，面部痤瘡明顯，眼瞼無水腫，視力減退，眼球震顫。嗅覺及聽力正常。頸部、腋下、腹股溝可見黑棘皮，雙乳：左側(cè)乳核2.5 cm×2.5 cm ，右側(cè)乳核2.5 cm×2.5 cm。心率90 次/min，心音有力，律齊，未及雜音。腹軟，腹部皮下脂肪厚，肝脾肋下未觸及，腎區(qū)無叩擊痛。性發(fā)育Tanner 分期Ⅲ期。

入院實驗室檢查：血氣分析電解質(zhì)正常。谷丙轉(zhuǎn)氨酶234 IU/L（5～40 IU/L），谷草轉(zhuǎn)氨酶48 IU/L（10～40 IU/L），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶234 IU/L（7～49 IU/L）；總膽固醇4.59 mmol/L（3.59～5. 17 mmol/L），甘油三酯3.27 mmol/L（0.57～1.71 mmol/L），高密度脂蛋白-膽固醇0.75 mmol/L（0.8～2.2 mmol/L），低密度脂蛋白-膽固醇2.35 mmol/L(1.33～3.36 mmol/L)。尿β2 微球蛋白0.7 mg/L（0.1～0.3 mg/L）、24 h 尿微量白蛋白136.9 mg/24 h（0～30 mg/24 h）、24 h 尿白蛋白定量667.8 mg/24 h（30～150 mg/24 h），均升高；血尿素、肌酐未見異常，胱抑素C 1.15 mg/L（1.15 mg/L）。0：00、8：00、16:00 促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇未見異常，節(jié)律正常。立臥位腎素、血管緊張素、醛固酮未見異常。促卵泡生成素5.09 IU/L（1.4～18 IU/L），促黃體生成素2.15 IU/L（1.5～34.6 IU/L），催乳素12.44 ng/mL（2.1～17.7 ng/mL），雌二醇24.12 pg/mL（0～40 pg/mL），孕酮0.25 ng/mL（0.28～1.22 ng/mL），睪酮108.15 ng/mL（241～827 ng/mL）。17α 羥孕酮、人絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白、血氨、乳酸無異常；糖化血紅蛋白6.9%，胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體、胰島素抗體均陰性，口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）提示2 型糖尿病，見表1。

表1 患兒OGTT 試驗結(jié)果

腹部超聲示：肝大，下界劍突下23 mm，右肋下43 mm，輕度脂肪肝。泌尿系超聲示：雙側(cè)腎上腺未見明顯占位，輸尿管、膀胱未見異常，右側(cè)睪丸大小約2.9 cm×1.4 cm×1.9 cm，左側(cè)睪丸大小約2.8 cm×1.2 cm×1.8 cm，雙側(cè)睪丸微小結(jié)石癥，附睪、精索未見異常。心臟超聲示：二尖瓣返流，三尖瓣輕度返流。

在獲得知情同意后，抽取患兒及其父母靜脈血各2 mL。全外顯子捕獲測序方法行基因檢測發(fā)現(xiàn)患兒ALMS1 基因編碼區(qū)外顯子8 純合子c4907-4910delTAAA，在蛋白序列中發(fā)現(xiàn)了移碼突變，同時使蛋白的合成提前終止。其母親鑒定為雜合c4907-4910 del TAAA，父親正常。上述基因檢測由北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心有限公司完成（圖2）。

圖2 外顯子8 的4907-4910 位點突變序列分析

目前該患兒就讀于智障學(xué)校，口服二甲雙胍以減輕胰島素抵抗，加用保肝、降脂類藥物，同時保護腎臟，減輕尿蛋白。佩戴眼鏡調(diào)整視力。加強運動，調(diào)整飲食，積極改善生活方式以期提高生活質(zhì)量。

2 討論

ALMS 由ALMS1 基因突變引起ALSM 蛋白缺乏所致。該基因位于染色體2p13，包含23個外顯子，編碼4169個氨基酸。盡管該基因的功能尚未被詳細闡明，但該蛋白廣泛表達于多種組織如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、光感受器、內(nèi)分泌系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)纖毛細胞中心體和基部[4]，在細胞內(nèi)物質(zhì)運輸、細胞周期調(diào)控、維持纖毛細胞功能和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、信號通路調(diào)節(jié)、能量代謝平衡及細胞分化中發(fā)揮著重要作用[5]。由此ALMS 也被為是人類遺傳疾病中與纖毛功能障礙有關(guān)的一種纖毛類疾病[6]。迄今，已報道316 種ALMS1 基因突變，包括點突變、缺失、插入及框架位移等[7]。大部分突變發(fā)生在ALMS1 基因外顯子8、10和16，也有少數(shù)報道突變位于外顯子9、11、12、15、18 和內(nèi)含子17 等；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)約超過50% 的ALMS1 突變位于第8 外顯子，與其較大的基因編碼序列（49%）相當[8]。位于外顯子8、16 的突變所致臨床表型多復(fù)雜，病情較嚴重，表現(xiàn)為心臟、眼、耳、肝臟、腎臟等多器官病變，且有糖類、脂類代謝異常[9]。同時遺傳修飾、環(huán)境或感染暴露、隨機事件，均可導(dǎo)致ALMS 發(fā)病年齡和嚴重程度發(fā)生極大的差異。

本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要包括：（1）視網(wǎng)膜色素變性，視神經(jīng)萎縮。（2）神經(jīng)性耳聾。（3）糖尿病，胰島素抵抗。（4）心臟擴大、心力衰竭、擴張型心肌病。（5）肥胖、黑棘皮癥。（6）高尿酸血癥。（7）高脂血癥。（8）性腺功能低下。（9）肝功能異常，慢性肝炎，肝硬化。（10）腎臟纖維化，緩慢進展的腎功能不全。（11）中樞性尿崩癥。（12）身材矮小、脊柱側(cè)突。（13）高血壓等[10]。臨床表現(xiàn)根據(jù)不同年齡各異。嬰兒期易出現(xiàn)視網(wǎng)膜變性，部分病例因擴張型心肌病而表現(xiàn)為充血性心力衰竭；兒童期表現(xiàn)為聽力下降、肥胖、高胰島素血癥和2 型糖尿??；在青春期及成年期更多的以典型2 型糖尿病、高甘油三酯血癥、首發(fā)擴張型心肌病等為主要癥狀，嚴重胰島素抵抗所致的黑棘皮病，進行性肝、肺、腎功能障礙，多器官纖維化，男性性腺功能減退癥等可能陸續(xù)出現(xiàn)[11]。同時可合并多種內(nèi)分泌激素紊亂，包括甲狀腺功能減退癥，胰島素樣生長因子系統(tǒng)的改變，男性睪酮水平低和女性的高雄激素血癥[12]。

本例患兒肥胖，伴黑棘皮癥，視力障礙，輔助檢查提示2 型糖尿病、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白-膽固醇降低，肝功能損傷、蛋白尿、脂肪肝等，臨床特征符合ALMS。同時該例患兒發(fā)生ALMS1 基因c.4907_4910delTAAA 純合變異，位于第8 外顯子上，為未報道過的新變異。序列分析顯示該變異導(dǎo)致氨基酸出現(xiàn)移碼突變（p.N1637Kfs*4），蛋白質(zhì)合成提前終止，產(chǎn)生截斷的蛋白。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會（American College of Medical Genetics，ACMG）的判定標準，該變異位點為致病性（pathogenic）變異，其證據(jù)包括：（1）非常強烈的證據(jù)（pathogenicvery strong，PVS1）：該變異為移碼突變，可能導(dǎo)致基因功能喪失。（2）中等證據(jù)（pathogenic-moderate，PM2）：在正常人群數(shù)據(jù)庫中的頻率（allelefrequency）為0.0006（包括1000 Genomes，esp6500，gnomAD 和ExAC 數(shù)據(jù)庫）。（3）支持性的證據(jù)（pathogenic-supporting，PP4）：臨床表型吻合。

目前尚無針對ALMS 的特異性和根治性治療手段，多為對癥處理，早期診斷和生活指導(dǎo)有助于未來生活質(zhì)量提高?；蛑委熀透杉毎委熓俏磥淼难芯糠较?，已有一些研究證實了基因治療技術(shù)在恢復(fù)纖毛功能方面取得成功[13]。