魏麗坤，宋學茹，趙明飛，王崇丹，徐錚，丁潔，薛鳳霞

（1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產科，天津300052；2.天津市濱海新區(qū)塘沽婦產醫(yī)院婦產科，天津300451；3.天津市紅橋醫(yī)院婦產科，天津300131；4.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院婦產科，天津300400）

自1978年世界第一例試管嬰兒Louise Brown 出生以來，輔助生殖技術（ART）已成為治療不孕不育的有效方法。2010年，來自歐洲人類生殖與胚胎學會的數(shù)據(jù)顯示，經ART 出生的新生兒占總分娩量的0.8%～4.1%[1]。2016年，全世界經ART 出生的嬰兒已達到650 萬。目前我國每年試管嬰兒數(shù)量逾20萬例次，經ART 出生的嬰兒已占全國出生人口的1%～2%，如此大的數(shù)量使得ART 相關的母嬰圍產期結局受到持續(xù)關注。有研究顯示，ART 增加了多胎妊娠女性圍產期不良結局[2]。但經ART 單胎妊娠女性母嬰圍產期并發(fā)癥的發(fā)生風險是否增加，目前的研究仍有爭議。因此，本研究回顧性分析了234例經ART 單胎妊娠女性和20906 名自然妊娠單胎女性的圍產期母嬰結局，以探討ART 對單胎妊娠女性圍產結局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集了2012年2月-2016年12月于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院婦產科生殖醫(yī)學中心經ART[包括體外受精-胚胎移植（IVF-ET）、卵胞漿內單精子注射（ICSI）]妊娠并于4 家醫(yī)院（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院、天津市紅橋醫(yī)院、天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院以及天津市濱海新區(qū)塘沽婦產醫(yī)院）產科分娩的234例單胎妊娠女性作為ART組，選擇同期于此4 家醫(yī)院產科住院分娩的20906 名自然受孕單胎女性作為自然妊娠組。所有ART 組患者均在助孕前簽署了知情同意書，按照國家ART 助孕要求100%隨訪，自然妊娠組女性均自愿參與隨訪及研究。

入組標準：所有入組女性均為初產婦及單胎妊娠。自然妊娠組同時還需滿足以下條件：自然受孕；妊娠≥28 周的活產分娩者。排除標準：產婦孕前合并嚴重內外科并發(fā)癥者（如慢性高血壓、糖尿病、心臟病及血液病等）；隨訪記錄不完整。

ART組IVF/ICSI指征構成：盆腔輸卵管因素91例、子宮內膜異位癥34例、排卵障礙（多囊卵巢綜合征）32例、卵巢儲備功能低下4例、男方因素（梗阻性無精子癥、弱精子癥、少畸精子癥、射精功能障礙）59例、不明原因14例。

1.2 方法 詳細收集孕產婦的個人史、既往史、妊娠期記錄、產時及產后信息。包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、前置胎盤、胎盤植入、胎盤早剝、胎膜早破、早產、胎兒窘迫、羊水過少、產后出血、子宮切除及分娩方式等。搜集新生兒信息，如新生兒出生體重、性別及Apgar 評分等。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，組間比較采用方差分析；計數(shù)資料采用率進行描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ART 組和自然妊娠組一般情況的比較 ART組平均年齡為（32.70±3.60）歲，自然妊娠組為（28.60±3.40）歲，ART 組平均年齡顯著高于自然妊娠組（t=-18.264，P=0.000）；ART 組孕次為（1.65±1.02）次，自然妊娠組為（1.38±0.70）次，ART 組孕次顯著高于自然妊娠組（t=-4.141，P=0.000）。

2.2 ART 組與自然妊娠組圍產結局的比較 與自然妊娠組相比，ART 組妊娠期高血壓、胎盤植入、胎盤早剝、胎兒窘迫、羊水過少及產后出血的發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；與自然妊娠組相比，ART 組GDM（χ2=67.978，P=0.000）、前置胎盤（χ2=27.565，P=0.000）、早產（χ2=11.874，P=0.001）的發(fā)生風險均顯著增加。ART 組胎膜早破的發(fā)生率低于自然妊娠組（χ2=6.002，P=0.014），見表1。

表1 ART 組與自然妊娠組單胎活產分娩圍產結局的比較[n(%)]Tab 1 Comparison of perinatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%)]

2.3 ART 組與自然妊娠組分娩方式的比較 ART組較自然妊娠組剖宮產分娩（χ2=92.042，P=0.000）的發(fā)生風險顯著增加。ART 組174例剖宮產分娩女性中，116例具有明確剖宮產指征（妊娠期高血壓10例、前置胎盤10例、瘢痕子宮2例、骨盆出口狹窄2例、高齡18例、巨大兒25例、臍帶異常4例、球拍狀胎盤2例、胎兒窘迫8例、胎膜早破可疑宮腔感染2例、胎盤早剝1例、頭盆不稱9例、臀位11例、羊水少5例、引產失敗3例、妊娠期合并內外科疾病4例），58例無明確剖宮產指征，因經ART 妊娠選擇剖宮產手術分娩。ART 組具有明確剖宮產指征率為49.57%。

2.4 ART 組與自然妊娠組新生兒情況的比較 ART組與自然妊娠組在新生兒出生平均體重、新生兒窒息的發(fā)生率及新生兒出生性別比之間的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。與自然妊娠組相比，ART 組低出生體重兒（χ2=13.534，P=0.000）、巨大兒（χ2=8.328，P=0.004）、新生兒轉入NICU（χ2=5.763，P=0.016）的發(fā)生風險均顯著增加，見表2。

表2 ART 組與自然妊娠組單胎活產分娩新生兒結局的比較[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

表2 ART 組與自然妊娠組單胎活產分娩新生兒結局的比較[n(%),±s]Tab 2 Comparison of neonatal outcomes of single live birth in ART group and spontaneous pregnancy group[n(%),±s]

注：ART：輔助生殖技術；NICU：新生兒重癥監(jiān)護病房

結局 ART 組（n=234）自然妊娠組（n=20906） t/χ2 P平均出生體重（g） 3381.62±626.183371.03±501.32 -0.2580.797新生兒窒息 5（2.14） 206（0.99） 2.0490.152低出生體重兒 14（5.98） 484（2.32） 13.5340.000巨大兒 27（11.54） 1413（6.76） 8.3280.004轉入NICU 25（10.68） 1405（6.72） 5.7630.016性別比（男∶女） 114.68:100.00 107.21:100.00 0.2640.607

3 討論

基于不孕人群的高齡化特征及不孕背景、促排卵藥物的使用致機體的超生理劑量的激素水平以及ICSI、培養(yǎng)液、凍融復蘇等人工醫(yī)療干預的影響，生殖醫(yī)學專家、產科學專家及不孕夫婦本身對ART妊娠母嬰圍產期的安全性高度關注。早在1999年，國外學者就報道了3057例ART 單胎妊娠女性較自然妊娠女性圍產期并發(fā)癥如早產、低出生體重兒及極低出生體重兒的發(fā)生風險顯著增加[3]。然而亦有研究認為，經ART 妊娠女性其圍產期并發(fā)癥未顯著增加，圍產期結局及新生兒結局并無劣勢。

本研究結果表明，經ART 單胎妊娠女性GDM的發(fā)生風險較自然妊娠女性顯著增加。一項發(fā)表于2015年的大樣本研究同樣顯示了ART 組的GDM發(fā)生率顯著高于自然妊娠組[4]。Sterling 等[5]研究顯示，經ART 單胎妊娠的多囊卵巢綜合征（PCOS）女性罹患GDM 的發(fā)生風險顯著增加（OR=3.15）。本研究中ART 組32例（13.7%）為PCOS 患者，而PCOS 女性妊娠后7例（21.88%）診斷為GDM?？紤]ART 女性中PCOS 患者的比例較高，而此類患者體內存在胰島素抵抗的病理基礎，多數(shù)PCOS 患者體重增加，日后成為發(fā)生GDM 的高危人群。因此，鑒于ART 助孕人群的特征，需在患者進入IVF 周期前重視對其基礎狀態(tài)的調整（如減重），妊娠期要更加重視營養(yǎng)指導和運動管理，加強圍產期保健，以減少圍產期不良結局的發(fā)生。

本研究提示ART 單胎妊娠女性前置胎盤的發(fā)生風險較自然妊娠女性顯著升高。Romundstad 等[6]研究顯示，經ART 單胎妊娠女性前置胎盤發(fā)生風險較自然妊娠女性增加了6 倍，該研究同時對1349 名女性（每名女性同時有ART 史和自然妊娠分娩史）進行了分析，結果顯示對同一女性來說，經ART 妊娠較其自然受孕發(fā)生前置胎盤的風險增加了3 倍，而這一風險與妊娠先后順序無關。前置胎盤發(fā)生的高危因素包括流產史、宮腔操作史、高齡、剖宮產史、雙胎妊娠等[7]。另有研究報道，子宮內膜異位癥與前置胎盤的發(fā)生風險亦有相關性。國內學者傅秀娟等[8]研究顯示，經ART 妊娠且妊娠期發(fā)生前置胎盤的女性中，62.7%在助孕前診斷為子宮內膜異位癥，這一結果與Healy 等[9]的研究一致，而這些高危因素均是ART 助孕人群的顯著特征。

本研究中ART 組的早產發(fā)生率為10.68%，顯著高于自然妊娠組（5.50%）。2018年發(fā)表的一篇薈萃分析包括61677例單胎分娩的女性，其中8044例經ART（IVF/ICSI）妊娠，53633例自然妊娠，結果表明，經ART 妊娠組早產的發(fā)生率（10.1%，810/8044）顯著高于自然妊娠組（5.5%, 2932/53633）（OR=1.75，95% CI:1.50～2.03），且早產的發(fā)生風險在校正了年齡及胎次之后仍然存在（OR=1.63，95%CI：1.30～2.05）[10]。

ART 組女性的剖宮產分娩率顯著高于自然妊娠組，考慮與ART 組妊娠期并發(fā)癥升高有關，也可能因為胎兒“彌足珍貴”而導致孕婦選擇剖宮產。本研究顯示，ART 組單胎妊娠女性圍產期并發(fā)癥的發(fā)生風險顯著增加，同時發(fā)現(xiàn)ART 組低出生體重兒、巨大兒及新生兒轉入NICU 的發(fā)生率較自然妊娠組顯著增加，提示經ART 分娩的新生兒中高危新生兒的比例顯著增加。低出生體重兒的增加考慮與ART 組早產風險增加有關，而巨大兒比例的增加考慮與ART組GDM 的發(fā)生比例增加有關。ART 組新生兒出生平均體重與自然妊娠組無顯著差異，但ART 組新生兒的體重呈現(xiàn)“兩極分化”現(xiàn)象，早產兒、低出生體重兒將面臨更多的呼吸窘迫綜合征、感染以及神經系統(tǒng)發(fā)育落后等一系列問題，而巨大兒則增加了母體難產、助產及剖宮產分娩的風險，增加了母體產后出血、新生兒窒息、新生兒低血糖的風險。ART 組高危新生兒比例的增加導致其轉入NICU 的比例增加，這亦增加了新生兒救治的費用，給家庭帶來了一定的經濟壓力。

本研究顯示，ART 單胎妊娠較自然妊娠增加了母嬰不良圍產結局。ART 助孕人群的不孕背景及基礎生理學特征是導致其不良圍產期結局的重要因素[11]。因此，臨床工作中應將ART 妊娠作為高危妊娠來進行管理。ART 前應詳細告知不孕夫婦其妊娠后圍產期不良結局的發(fā)生風險，重視不孕女性進入ART 周期前機體狀態(tài)的調整，妊娠后重視其圍產期保健并給予優(yōu)生優(yōu)育指導，通過積極的干預措施改善母嬰圍產結局。同時，應加強對ART 助孕女性和新生兒的隨訪工作，以便更好地指導臨床工作。