潘 代 徐元兵 馬 芬 陶溢潮

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，以甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最常見，常伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［1］。PTC是否合并頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決定外科手術(shù)方式及患者遠(yuǎn)期預(yù)后，因此早期準(zhǔn)確診斷PTC頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)性質(zhì)具有重要的意義［2］。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（ultrasound guided fine-needle aspiration cytology，US-FNAC）可以提高頸部淋巴結(jié)的診斷準(zhǔn)確率，其準(zhǔn)確性有賴于有效的穿刺細(xì)胞成分，但易受淋巴結(jié)囊性變等因素的影響［3］。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）通過微泡顯像來顯示淋巴結(jié)內(nèi)部的真實(shí)血流灌注情況，可以更加準(zhǔn)確地提示腫瘤細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)的轉(zhuǎn)移部位以及是否存在液化壞死［4］，指導(dǎo)對(duì)造影目標(biāo)區(qū)域?qū)嵭芯珳?zhǔn)穿刺，有效提高了淋巴結(jié)穿刺的診斷成功率。本研究旨在探討CEUS-FNAC對(duì)PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年9月至2019年9月于我院首次確診并接受手術(shù)治療的PTC患者128例，其中男46例，女82例，年齡19～72歲，平均（42±11）歲；淋巴結(jié)最大徑5～22 mm，平均（13±9）mm。隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組64例共113個(gè)可疑淋巴結(jié)，均行US-FNAC檢查；試驗(yàn)組64例共118個(gè)可疑淋巴結(jié)，均行CEUS-FNAC檢查。兩組性別、年齡、轉(zhuǎn)移部位、淋巴結(jié)分區(qū)、最大徑及可疑淋巴結(jié)數(shù)目等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?？梢赊D(zhuǎn)移性頸部淋巴結(jié)超聲特征［5］包括：局部高回聲、微鈣化、囊性變、形態(tài)趨圓、淋巴門消失、邊緣型血供。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有淋巴結(jié)均符合上述特征1條及以上；②US-FNAC、CEUS-FNAC均于術(shù)前1個(gè)月內(nèi)進(jìn)行；③所有可疑淋巴結(jié)均有手術(shù)切除后病理診斷結(jié)果；④排除同時(shí)合并結(jié)核或其他腫瘤性疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

使用Philips EPIQ 5彩色多普勒超聲診斷儀，L12-5探頭，頻率5～12 MHz；造影模式下機(jī)械指數(shù)0.07。造影劑使用SonoVue（意大利博萊科公司），使用前注入5.0 ml生理鹽水并充分振蕩配置成微泡混懸液備用。

術(shù)前常規(guī)完善各項(xiàng)檢查：根據(jù)2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)頸部淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分區(qū)［1］，重點(diǎn)掃查中央?yún)^(qū)及頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)。觀察Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)可疑淋巴結(jié)常規(guī)超聲表現(xiàn)，記錄是否有局部高回聲、微鈣化、囊性變、形態(tài)趨圓、淋巴門消失、邊緣型血供等可疑特征，選取最佳切面并存儲(chǔ)圖像，以備細(xì)針穿刺過程中對(duì)比觀察。將可疑淋巴結(jié)定位于屏幕中央后切換至造影模式，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注2.4 ml造影劑混懸液，隨后用5.0 ml生理鹽水快速?zèng)_管，動(dòng)態(tài)觀察整個(gè)造影過程并記錄目標(biāo)淋巴結(jié)超聲造影特征，同時(shí)存儲(chǔ)動(dòng)態(tài)圖像。觀察內(nèi)容包括淋巴結(jié)的增強(qiáng)方式、增強(qiáng)強(qiáng)度及有無局部高增強(qiáng)、灌注缺損。造影結(jié)果分別由1名從事超聲診斷工作20年的主任醫(yī)師與1名從事超聲診斷工作6年的主治醫(yī)師分別進(jìn)行分析，意見不一致時(shí)二者商榷后確定并記錄。

對(duì)照組穿刺點(diǎn)選取局部高回聲區(qū)、微鈣化區(qū)或邊緣血流異常豐富區(qū)域；試驗(yàn)組穿刺點(diǎn)選取造影后異常增強(qiáng)區(qū)域，若無明顯異常增強(qiáng)區(qū)域則結(jié)合常規(guī)聲像圖選取局部高回聲區(qū)、微鈣化區(qū)或邊緣血流異常豐富區(qū)域，避開無灌注區(qū)域，同時(shí)觀察淋巴結(jié)與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，選取最佳穿刺路徑。然后進(jìn)行消毒、鋪巾，囑患者穿刺時(shí)禁止吞咽，在超聲引導(dǎo)下按預(yù)設(shè)的穿刺路徑選取合適的進(jìn)針部位及角度，針尖進(jìn)入穿刺點(diǎn)后行多角度提插，每個(gè)淋巴結(jié)穿刺2～3次，穿刺物快速涂片，自然風(fēng)干后送病理科行細(xì)胞學(xué)檢查，穿刺結(jié)束后用棉球壓迫15 min。以明確發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞為陽性，未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞或涂片細(xì)胞組數(shù)不夠診斷為陰性。

超聲報(bào)告中詳細(xì)描述目標(biāo)淋巴結(jié)解剖位置及其毗鄰關(guān)系，于外科手術(shù)前對(duì)可疑淋巴結(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下的體表標(biāo)記定位，以便于術(shù)中對(duì)可疑淋巴結(jié)的精準(zhǔn)切除，單獨(dú)送檢。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組常規(guī)超聲和超聲造影表現(xiàn)

對(duì)照組淋巴結(jié)常規(guī)超聲表現(xiàn)為：轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多具有3個(gè)或以上可疑征象，包括局部高回聲、微鈣化、囊性變、形態(tài)趨圓、淋巴門消失、邊緣型血供，而非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)可疑征象數(shù)目較少（圖1A、B）。

試驗(yàn)組淋巴結(jié)超聲造影表現(xiàn)為：轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為向心性灌注、不均勻低增強(qiáng)、多合并有灌注缺損；非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)為離心性、均勻高增強(qiáng)、多不合并灌注缺損（圖1C、D）。

二、兩組FNAC診斷結(jié)果及其診斷效能比較

對(duì)照組113個(gè)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)65個(gè)，非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)48個(gè)；試驗(yàn)組118個(gè)可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)72個(gè)，非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)46個(gè)。見表1和圖2。

對(duì)照組65個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，漏診18個(gè)，其中7個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示以血液成分為主；10個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示以炎性細(xì)胞為主，反應(yīng)性增生；1個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示為不典型增生。試驗(yàn)組72個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，漏診7個(gè)，其中3個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示以血液成分為主；3個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示以炎性細(xì)胞為主，反應(yīng)性增生；1個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示為不典型增生。對(duì)照組48個(gè)非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中，誤診10個(gè)；試驗(yàn)組46個(gè)非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，誤診3個(gè)，上述誤診淋巴結(jié)術(shù)后病理均提示為反應(yīng)性淋巴結(jié)增生改變。

表1 兩組診斷結(jié)果與病理結(jié)果對(duì)照 個(gè)

以手術(shù)及病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照組和試驗(yàn)組診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為72.3%、79.2%、75.2%和90.2%、93.5%、91.5%，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

三、US-FNAC、CEUS-FNAC對(duì)不同大小轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷效能比較

對(duì)照組中最大徑≤10.0 mm淋巴結(jié)58個(gè)，最大徑>10.0 mm淋巴結(jié)55個(gè)；試驗(yàn)組中最大徑≤10.0 mm淋巴結(jié)65個(gè)，最大徑>10.0 mm淋巴結(jié)53個(gè)。

當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大徑≤10 mm時(shí)，CEUS-FNAC診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性、準(zhǔn)確率均高于USFNAC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），但特異性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.181）；當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)最大徑>10 mm時(shí)，CEUS-FNAC診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性、特異性、準(zhǔn)確率均高于US-FNAC，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 US-FNAC、CEUS-FNAC對(duì)不同大小轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷效能比較 %

討 論

目前臨床認(rèn)為在處理PTC原發(fā)灶時(shí)，應(yīng)同時(shí)清掃中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，而出現(xiàn)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則應(yīng)行頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是局部復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一［2］，因此術(shù)前準(zhǔn)確診斷PTC患者頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有重要臨床意義。有學(xué)者［6-7］建議將CT掃描作為評(píng)估甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選檢查方法，但不同文獻(xiàn)［8-9］報(bào)道其敏感性波動(dòng)范圍較大（23%～83%），且CT檢查具有較高的假陽性率，一定程度擴(kuò)大了部分患者手術(shù)范圍。目前常根據(jù)常規(guī)超聲檢出的可疑惡性征象診斷PTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但其標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成完全統(tǒng)一。US-FNAC具有創(chuàng)傷小、可操作性強(qiáng)、診斷準(zhǔn)確率高等特點(diǎn)，目前已作為頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的常規(guī)檢查手段，但當(dāng)淋巴結(jié)體積較小或合并有液化壞死時(shí)，取材難度增加，其假陰性率達(dá)18%，不能診斷的比例達(dá)20%［10］。本研究對(duì)128例PTC疑似頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行術(shù)前FNAC檢查，旨在評(píng)估兩種方法引導(dǎo)下FNAC對(duì)淋巴結(jié)的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為72.3%、79.2%、75.2%。共漏診18個(gè)，細(xì)胞學(xué)病理提示以血液成分為主7個(gè)，以炎性細(xì)胞為主，反應(yīng)性增生10個(gè)，不典型增生1個(gè)；誤診10個(gè)，術(shù)后病理提示均為反應(yīng)性增生。分析原因：①腫瘤細(xì)胞侵犯了部分淋巴結(jié)，而常規(guī)超聲無法準(zhǔn)確識(shí)別病變部位，細(xì)針穿刺未取到被侵犯部分；②部分淋巴結(jié)內(nèi)合并液化壞死，在常規(guī)聲像圖上表現(xiàn)為低回聲，細(xì)針穿刺時(shí)未能避開液化部分導(dǎo)致取材效果欠滿意；③對(duì)于體積較小淋巴結(jié)，穿刺難度較大，穿刺過程中需多次調(diào)整穿刺路徑，且提插幅度難以掌控，極易導(dǎo)致出血，從而影響取材質(zhì)量。

既往研究［11］表明PTC頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)內(nèi)含有具甲狀腺濾泡上皮特性的癌變組織，超聲造影表現(xiàn)為高增強(qiáng)。由此可見，超聲造影可通過造影劑微氣泡增強(qiáng)效應(yīng)準(zhǔn)確顯示異常灌注的范圍，精準(zhǔn)引導(dǎo)穿刺。此外，不同病理類型腫瘤的壞死區(qū)域內(nèi)部均無血流灌注，超聲造影一致表現(xiàn)為灌注缺損，可準(zhǔn)確引導(dǎo)穿刺針避開壞死區(qū)域。本研究中，試驗(yàn)組對(duì)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷敏感性、特異性、準(zhǔn)確率分別為90.2%、93.5%、91.5%，均明顯高于US-FNAC，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。但試驗(yàn)組誤診3個(gè)，術(shù)后病理提示均為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生；漏診7個(gè)，其中3個(gè)細(xì)胞學(xué)病理提示以血液成分為主，3個(gè)提示以炎性細(xì)胞為主，反應(yīng)性增生，1個(gè)提示為不典型增生。分析誤漏診原因：①淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移早期腫瘤細(xì)胞未對(duì)淋巴結(jié)皮質(zhì)血供造成明顯改變，且未在淋巴結(jié)內(nèi)形成局灶性改變，此時(shí)超聲造影亦無明顯改變，故無法準(zhǔn)確引導(dǎo)細(xì)針穿刺；②轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)新生血管管徑小且部分管腔內(nèi)有血栓形成，導(dǎo)致淋巴結(jié)灌注量減少，超聲造影表現(xiàn)為低增強(qiáng)，容易與無增強(qiáng)混淆，從而錯(cuò)誤引導(dǎo)穿刺；③本研究1個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)常規(guī)超聲及超聲造影均高度可疑，但細(xì)針穿刺結(jié)果提示以血液成分為主，經(jīng)與病理醫(yī)師溝通，其原因?yàn)樵摶颊呒谞钕僭l(fā)病灶的細(xì)針穿刺結(jié)果為不能明確意義的濾泡上皮病變，故影響了頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)的細(xì)胞學(xué)診斷。

2015年美國甲狀腺學(xué)會(huì)建議最大徑≤10 mm的可疑淋巴結(jié)隨訪觀察［1］，但實(shí)際臨床中頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)大小與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)并非線性關(guān)系。為了提高診斷準(zhǔn)確率的同時(shí)減少不必要的超聲造影，本研究以10 mm為界點(diǎn)，將試驗(yàn)組、對(duì)照組可疑淋巴結(jié)進(jìn)行分層分析，比較US-FNAC、CEUS-FNAC對(duì)不同大小頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷效能，結(jié)果顯示當(dāng)淋巴結(jié)最大徑≤10 mm時(shí)，CEUS-FNAC診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感性、準(zhǔn)確率均高于US-FNAC，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；當(dāng)最大徑>10 mm時(shí)，CEUS-FNAC與US-FNAC的診斷效能比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因，當(dāng)可疑淋巴結(jié)體積較小時(shí)，常規(guī)超聲可疑征象常不明顯，USFNAC對(duì)于小體積淋巴結(jié)具有較高的漏診率和誤診率，而超聲造影可結(jié)合自身優(yōu)勢有助于穿刺引導(dǎo)精準(zhǔn)定位，提高診斷準(zhǔn)確率［12］。故對(duì)于最大徑≤10 mm的頸側(cè)區(qū)可疑轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)推薦CEUS-FNAC，對(duì)于最大徑>10 mm可疑淋巴結(jié)推薦US-FNAC，必要時(shí)可考慮CEUS-FNAC。

綜上所述，CEUS-FNAC能提高PTC頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷價(jià)值，當(dāng)可疑淋巴結(jié)最大徑≤10 mm時(shí)，CEUS-FNAC臨床意義更大。本研究的局限在于單中心研究，樣本量較少，以及未進(jìn)行頸側(cè)區(qū)不同分區(qū)淋巴結(jié)的分層分析，有待后期擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探究。