安 寧，羅 雁，王 軍，李曉琴

甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌(carcinoma showing thymus like differentiation, CASTLE)，是一類罕見的甲狀腺癌，迄今為止文獻(xiàn)報道僅約100例[1-2]。這類實體腫瘤由Miyauchi等[3]于1985年發(fā)現(xiàn)并且描述為“類似于胸腺上皮性腫瘤的甲狀腺癌”。其是一種低度惡性的腫瘤，其形態(tài)學(xué)極易與甲狀腺其他惡性腫瘤相混淆，且非常罕見，故充分了解CASTLE的臨床病理學(xué)特征有助于其診斷及鑒別診斷，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療，判斷預(yù)后。本文回顧性分析4例CASTLE的臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以增強(qiáng)對該腫瘤的認(rèn)識，避免過度診斷及漏診。

1 材料與方法

1.1 臨床資料例1女性，59歲，發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫塊1周。超聲檢查示甲狀腺右葉實性占位，右側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié)。例2女性，62歲，無明顯誘因出現(xiàn)聲音嘶啞伴進(jìn)食哽噎感及飲水嗆咳，頸部CT示甲狀腺右側(cè)下極占位伴鈣化。體檢：甲狀腺右葉下極可觸及一腫物，大小5.0 cm×4.5 cm，質(zhì)韌，界不清。例3男性，68歲，超聲檢查示甲狀腺右葉實性占位。體檢：甲狀腺右葉下極可觸及一大小3.5 cm×2.5 cm腫物，質(zhì)硬，邊界欠清。例4男性，64歲，發(fā)現(xiàn)頸部有一約“雞蛋”大小腫物，頸部無不適。體檢：甲狀腺右葉中極可觸及一大小7.0 cm×5.0 cm腫物，腫物下極突入胸骨后。

1.2 方法送檢組織均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋，4 μm厚切片，行HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision法，所用抗體包括CD5、CD117、calcitonin(CT)、TTF-1、CK19、CKpan、BCL-2、CD20、CD3、Ki-67，均購自福州邁新公司，操作步驟和抗原修復(fù)嚴(yán)格按說明書進(jìn)行，以PBS代替一抗作陰性對照，已知陽性組織作陽性對照。4例均行原位雜交EBER檢測，BRAF V600E突變檢測采用廈門艾德人類BRAF V600E突變檢測試劑盒，采用ARMS法檢測BRAF V600E突變情況。

2 結(jié)果

2.1 眼觀4例大體均可見甲狀腺結(jié)節(jié)，腫物最大徑3.5～7 cm，切面灰白色，實性，略呈分葉狀，邊界不清，質(zhì)硬，與周圍組織粘連，其中3例可見甲狀腺被膜侵犯，并向周圍肌肉組織浸潤。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤組織呈不規(guī)則的巢狀、島狀、片狀及互相吻合的條索狀形態(tài)排列(圖1)，被致密的纖維組織分隔，浸潤性的生長方式，可見增生的血管穿行其中。侵犯正常的甲狀腺濾泡及周圍橫紋肌組織(圖2)。腫瘤細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，泡狀核，染色質(zhì)細(xì)膩，并含清楚的小核仁，胞質(zhì)少，淡染，胞界欠清(圖3)，核分裂罕見。間質(zhì)內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(圖4)。局部可見脈管內(nèi)癌栓。周圍甲狀腺呈結(jié)節(jié)性甲狀腺腫改變，其中1例伴隨有慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。

①②③④⑤⑥

2.3 免疫表型及分子檢測結(jié)果腫瘤細(xì)胞CD5(圖5)、CD117(圖6)、CKpan及BCL-2均陽性，CT、TTF-1及CK19均陰性，Ki-67增殖指數(shù)10%～30%；間質(zhì)內(nèi)淋巴組織CD20、CD3(+)。EBER原位雜交檢測呈陰性，BRAF V600E基因檢測：未發(fā)現(xiàn)突變。

2.4 病理診斷甲狀腺顯示胸腺樣分化的癌。

2.5 隨訪患者均行甲狀腺腺葉切除+頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后隨訪24個月，1例患者發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移，其余3例患者均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

CASTLE是一種非常少見的腫瘤。目前已被WHO(2017)內(nèi)分泌腫瘤分冊更名為甲狀腺內(nèi)胸腺癌[4-5]。其起初被認(rèn)為是一種獨立的實體腫瘤，隨著進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)其可能起源于甲狀腺內(nèi)異位的胸腺或鰓囊殘余組織，并保持向胸腺分化的潛能，形態(tài)學(xué)特征類似于縱隔胸腺上皮性腫瘤結(jié)構(gòu)[6]。

3.1 臨床特征CASTLE多發(fā)生于甲狀腺內(nèi)，也可發(fā)生于甲狀腺周圍組織中，以下極最為多見[7]，本組4例患者均發(fā)生于甲狀腺內(nèi)，并且均位于右葉，其中3例發(fā)生于右葉下極，1例發(fā)生于右葉中極，與文獻(xiàn)報道較一致。CASTLE好發(fā)于成年人，多見于老年人，稍多見于女性。本組女 ∶男為1 ∶1，發(fā)病年齡在60歲左右。

3.2 病理特征腫瘤呈浸潤性生長，形態(tài)類似胸腺瘤或胸腺癌，呈大小不等的島狀、條索狀分布，被增生的纖維結(jié)締組織分割，可見增生的血管穿行其中，局部呈梭形，偶見鱗狀分化。局部脈管內(nèi)見癌栓。腫瘤細(xì)胞巢及間質(zhì)中常見不等量的小淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤。因CASTLE形態(tài)學(xué)與差分化的鱗狀細(xì)胞癌、未分化癌及淋巴上皮瘤樣癌非常相似，故在冷凍切片中極易被誤診。本組4例中2例考慮為低分化癌，傾向CASTLE，1例無法明確組織學(xué)類型，另外1例考慮為未分化癌，故此類腫瘤在冷凍病理診斷中極易被誤診或無法明確分型。腫瘤細(xì)胞常呈鱗狀細(xì)胞樣或合體樣細(xì)胞，細(xì)胞核呈圓形或橢圓形，泡狀，可見小核仁，胞質(zhì)淡嗜酸性，染色質(zhì)細(xì)膩，核呈輕～中度異型性，核分裂象平均1～2個/10 HPF。本組4例中2例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例發(fā)生腺體外浸潤。

3.3 免疫表型該腫瘤的免疫表型與胸腺癌較一致。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD5、CD117、CKpan、BCL-2，不表達(dá)CT、TTF-1及CK19，Ki-67增殖指數(shù)10%～30%，間質(zhì)內(nèi)淋巴細(xì)胞表達(dá)CD20及CD3。免疫組化提示CASTLE并非起源于甲狀腺，為胸腺上皮源性的惡性腫瘤。并非每例CASTLE均表達(dá)CD5，本組4例中3例表達(dá)CD5，1例不表達(dá)CD5，Ito等[8]發(fā)現(xiàn)CD5對診斷CASTLE的敏感性和特異性分別為82%和100%，盡管如此，CD5陰性并不能排除CASTLE的診斷。CD117為C-Kit原癌基因的蛋白產(chǎn)物，在多種腫瘤中均有表達(dá)，在胸腺癌中呈陽性，在胸腺瘤和非腫瘤性胸腺組織中不表達(dá)[9]，因此在CASTLE中CD5陰性的情況下，一定要加做CD117。在結(jié)合形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合兩者檢測，可以提高對CASTLE的診斷。目前該腫瘤與EBV的關(guān)系尚不清楚[10]，本組4例均行EBER原位雜交檢測，EBER均陰性，但淋巴上皮瘤樣癌常能檢測到EBV，故可與甲狀腺轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌進(jìn)行鑒別。

3.4 遺傳學(xué)特征BRAF V600E突變最常見于甲狀腺乳頭狀癌中，本組4例檢測BRAF V600E均未發(fā)現(xiàn)突變，提示BRAF V600E未參與CASTLE的發(fā)生。目前也尚無CASTLE基因改變的報道。

3.5 鑒別診斷(1)原發(fā)性的甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌：非常罕見，惡性度高，預(yù)后差。鱗狀細(xì)胞癌特征非常明顯，可見角化及細(xì)胞間橋，細(xì)胞異型性明顯，核分裂多見，常見壞死。免疫組化標(biāo)記CD5和CD117均陰性。而CASTLE呈惰性，鱗狀分化灶非常少見，無角化及細(xì)胞間橋。(2)甲狀腺未分化癌：組織學(xué)上常呈肉瘤樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞異型性明顯，核分裂多見，可見凝固性壞死。高度惡性，侵襲性強(qiáng)，發(fā)展迅速。免疫組化提示甲狀腺分化來源(thyroglobulin、TTF-1均陽性)，但CD5和CD117均陰性。(3)甲狀腺轉(zhuǎn)移性淋巴上皮瘤樣癌：大片反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤的背景中可見片狀分布的細(xì)胞巢，細(xì)胞呈空泡狀，表達(dá)鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)志物，但淋巴上皮瘤樣癌常能檢測到EBV，并且不表達(dá)CD5和CD117。(4)濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤：腫瘤細(xì)胞長梭形，呈交織狀排列，常有漩渦狀結(jié)構(gòu)，伴有少量小淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞散在，或圍繞血管周圍。其多見于年輕成人，CD5和CD117均陰性，濾泡樹突狀細(xì)胞標(biāo)志物CD21、CD23及CD35均陽性。(5)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌：其他部位的鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移到甲狀腺，非常罕見，鱗狀細(xì)胞癌一般異型性明顯，通常伴有角化和細(xì)胞間橋，但分化較差的鱗狀細(xì)胞癌以上特征并不明顯，免疫組化不表達(dá)CD5和CD117，且結(jié)合臨床病史(如有其他部位的鱗狀細(xì)胞癌)，可明確診斷。

3.6 治療及預(yù)后CASTLE惡性度低，呈惰性經(jīng)過，預(yù)后要好于其他甲狀腺高度惡性的腫瘤[11]。Huang等[12]認(rèn)為影響CASTLE預(yù)后的因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺體外周圍組織的浸潤以及術(shù)后放療。本組4例患者均行甲狀腺腺葉完整切除及頸部淋巴結(jié)清掃，其中2例伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腺體外周圍組織浸潤的患者手術(shù)后輔以放療，其中1例患者15個月后發(fā)生右胸膜轉(zhuǎn)移，此例患者鏡下脈管內(nèi)可見癌栓且多個淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，提示其預(yù)后不良，故易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。其余3例均無復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，提示CASTLE對放療比較敏感。而化療的作用目前尚不確定，沒有確切的臨床資料及指標(biāo)輔以預(yù)測[13-14]。CASTLE臨床罕見，易誤診為其他腫瘤，了解并熟悉CASTLE的組織學(xué)形態(tài)及免疫表型，提高診斷的準(zhǔn)確性，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)護(hù)正確治療，提高患者預(yù)后。