王賀雙 張利 紀(jì)軍 吳園園 潘艷艷 高雁艷 楊晉 孫曉彤

【摘 要】 含鉑化療雖然治療效果不夠理想，但在臨床上通常被作為晚期非小細(xì)胞肺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)研究的深入，免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了較好的臨床效果，具有明顯的抗腫瘤活性。本文研究了免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌綜合治療的機(jī)制和應(yīng)用效果，開(kāi)展以下綜述。

【關(guān)鍵詞】 晚期非小細(xì)胞肺癌;綜合治療;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;淋巴細(xì)胞

【中圖分類(lèi)號(hào)】R6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2020）19-233-02

目前，肺癌在世界上的發(fā)病率和死亡率都逐漸較高，已經(jīng)成了嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和安全的惡性腫瘤。臨床上治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）標(biāo)準(zhǔn)方案是含鉑化療，但是有研究顯示，晚期NSCLC接受含鉑化療之后，近五年的生存率不到75%，并且預(yù)后差，因此提出新的治療方案對(duì)提升患者的生存率具有非常重要的意義。

1 免疫檢查點(diǎn)的概念和治療機(jī)制

近年來(lái)，醫(yī)療技術(shù)逐漸有了較大的創(chuàng)新和發(fā)展，人們對(duì)免疫治療的認(rèn)識(shí)也有了進(jìn)一步的深入，免疫檢查點(diǎn)即腫瘤免疫治療通過(guò)對(duì)T細(xì)胞免疫應(yīng)答的控制和關(guān)閉的理解，這也是目前治療的前景較好的一種方式。該方法的治療機(jī)制就是對(duì)通路中相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行抑制，從而對(duì)T細(xì)胞的活性狀態(tài)有效解除，由此通過(guò)T細(xì)胞的識(shí)別以消滅和攻擊腫瘤細(xì)胞。而相關(guān)靶點(diǎn)主要包括PD-L1、CTLA-4、PD-1等[1]。

2 免疫檢查點(diǎn)治療晚期NSCLC的效果

2.1 PD-L1/PD-1抑制劑

納武單抗是PD-L1抑制劑的其中一種，在2012年雜志上關(guān)于納武單抗的臨床試驗(yàn)中，共有295例晚期腫瘤患者被納入試驗(yàn)，其中非小細(xì)胞肺癌的患者有122例，研究結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率能夠達(dá)到20%，在客觀緩解的患者中，有超過(guò)三分之一以上的患者在兩年內(nèi)疾病都較為穩(wěn)定。因此該方法已經(jīng)被美國(guó)FDA認(rèn)證為突破性藥物，在多種實(shí)體瘤治療中取得了理想的效果，能夠有效治療晚期NSCLC患者[2]。在之后的研究中，選擇582例非鱗癌患者開(kāi)展，OS為主要終點(diǎn)，在研究組分別給予患者多西他賽和納武單抗治療，客觀緩解率分別達(dá)到了12%和19%，中位無(wú)進(jìn)展生存率分別為4.2個(gè)月和2.3個(gè)月，OS分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月。另有研究選擇了272例鱗癌患者，同樣進(jìn)行多西他賽和納武單抗治療，終點(diǎn)仍然為OS，OS分別為6.0個(gè)月～9.2個(gè)月，客觀緩解率分別為9%和20%，兩項(xiàng)研究結(jié)果顯示，納武單抗相比于多西他賽，存在明顯優(yōu)勢(shì)[3]。

2.2 CTLA-4 抑制劑

目前，曲美母單抗和易普利姆瑪是主要的CTLA-4抑制劑，有研究將易普利姆瑪單抗序貫治療和紫杉醇聯(lián)合卡鉑的療效進(jìn)行對(duì)比，納入研究的患者均被確診為晚期NSCLC。研究結(jié)果提示，序貫治療的無(wú)進(jìn)展生存性為5.7個(gè)月，紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療的無(wú)進(jìn)展生存性為4.6個(gè)月，并且序貫治療的總生存期（12.2個(gè)月）也明顯長(zhǎng)于聯(lián)合治療組（8.3個(gè)月）。關(guān)于曲美母單抗也有研究顯示維持治療效果明顯[4]。

3 治療研究前景

盡管免疫檢查點(diǎn)對(duì)治療晚期NSCLC的前景較好，但是同樣也存在著許多問(wèn)題。首先，有較多的假性進(jìn)展的問(wèn)題，因此需要提出免疫治療效果的新標(biāo)準(zhǔn)。在免疫治療過(guò)程中，影像學(xué)腫瘤負(fù)荷的增加有可能是由于免疫細(xì)胞大量的浸潤(rùn)導(dǎo)致的，因此并不能代表疾病進(jìn)展。其次，對(duì)受益人群的選擇也非常重要。PD-L1的表達(dá)與治療有關(guān)，但是也有一部分PD-L1陽(yáng)性患者難以從抑制劑中獲得較好療效，這可能與PD-L1表達(dá)并非免疫檢查點(diǎn)抑制劑的條件有關(guān)，也可能與PD-L1陽(yáng)性臨界值設(shè)定有關(guān)[5]。最后，聯(lián)合治療的研究也非常重要。兩種抑制劑從機(jī)制上應(yīng)該達(dá)到“1+1>2”的效果，但是已經(jīng)有相關(guān)研究顯示放化療等會(huì)導(dǎo)致中西細(xì)胞滑絲，從而釋放抗原物質(zhì)，這時(shí)如果聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，可能會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)[6]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前免疫檢查點(diǎn)治療晚期NSCLC患者，已經(jīng)成了研究熱點(diǎn)之一，而學(xué)者的大型試驗(yàn)也有所證實(shí)，該治療方法的臨床效果較好，因此其前景較好，但是在治療中也仍然存在許多問(wèn)題和挑戰(zhàn)，因此還需要學(xué)者進(jìn)一步的探索。

參考文獻(xiàn)

[1] 白馨雅，張金夢(mèng)，孫洋， 等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期非小細(xì)胞肺癌綜合治療中的應(yīng)用[J].國(guó)際腫瘤學(xué)雜志，2019，46（8）：500-504.

[2] 撒煥蘭，馬克威，高勇， 等.腫瘤突變負(fù)荷對(duì)肺癌免疫治療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值[J].中國(guó)肺癌雜志，2019，22（6）：380-384.

[3] 朱悅，孫耕耘.特殊人群免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效不佳的常見(jiàn)原因[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2019，22（17）：2099-2105.

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[5] 章程燕，王蘋(píng)莉.聯(lián)合免疫治療在晚期NSCLC中的療效現(xiàn)狀與前景[J].實(shí)用腫瘤雜志，2019，34（3）：191-197.

[6] 白日蘭，崔久嵬.老年人晚期非小細(xì)胞肺癌系統(tǒng)性治療的研究進(jìn)展[J].腫瘤代謝與營(yíng)養(yǎng)雜志，2019，06（1）：125-134.