寒宇陽 趙文英 李垣君 張杏蓮

1山西省兒童醫(yī)院皮膚科，太原030013；2山西省兒童醫(yī)院病理科，太原030013

患兒女，4月齡，因左腹部、大腿后側(cè)暗紅色斑塊2個月就診?；純撼錾?個月，父母發(fā)現(xiàn)其左腹部、大腿后側(cè)有暗紅色斑塊，未發(fā)現(xiàn)患兒有不適癥狀?；純合底阍马槷a(chǎn)，純母乳喂養(yǎng)，無宮內(nèi)發(fā)育遲緩，無窒息史，無其他疾病史。父母均體健，母親身高149 cm，父親身高168 cm，均無類似疾病史，非近親結婚。家族中無類似疾病患者。

體檢：一般情況良好。身高60 cm（4月齡患兒參考值：61.0 ～65.4 cm），體重10 kg（4月齡患兒參考值：6.11 ～7.56 kg），出生時身高體重不詳。滿月臉，四肢短小，指趾短（圖1A）。肺部聽診有輕微喉喘鳴。甲狀腺未觸及腫大。心臟、腹部未發(fā)現(xiàn)明顯異常。無癲癇、肢體抽搐、意識喪失等神經(jīng)系統(tǒng)異常。皮膚科檢查：左側(cè)腹部、大腿后側(cè)見4 cm × 3 cm、4 cm × 2 cm 大小不規(guī)則、邊界不清的暗紅色斑塊（圖1B），可觸及皮下顆粒狀小結節(jié)，骨樣硬度，無觸痛、紅腫，無白色物質(zhì)排出。實驗室檢查：血鈣2.36 mmol/L、血磷2.36 mmol/L（參考值1.45 ～2.10 mmol/L，下同）；甲狀旁腺素24.11 pmol/L（1.6 ～6.9 pmol/L）、游離三碘甲狀腺原氨酸5.57 pmol/L（5.1 ～8.0 pmol/L）、游離甲狀腺素9.92 pmol/L（12.1 ～18.6 pmol/L）、促甲狀腺素19.195 mIU/L（0.64 ～6.27 mIU/L）、甲狀腺素77.2 nmol/L（77.8 ～170.0 nmol/L）、三碘甲狀腺原氨酸2.26 nmol/L（1.8 ～3.68 nmol/L）；促腎上腺皮質(zhì)激素717 ng/L（0 ～46 ng/L），皮質(zhì)醇274 mmol/L（138 ～690 mmol/L）；血尿糞常規(guī)、肝腎功能均無異常。腹部皮損組織病理：真皮、皮下組織可見藍染無結構鈣質(zhì)沉積，周圍粉染骨樣基質(zhì)內(nèi)卵圓形胞質(zhì)透亮的骨細胞，表皮未見明顯異常（圖2）。充分告知患兒家長并建議進行基因檢查，家長同意并簽署知情同意書。抽取患兒外周血送至太原金域臨床檢驗有限公司基因檢測，結果顯示，GNAS 基因第7 外顯子上568 ～571 位GACT堿基缺失（c.568_571delGACT）雜合突變（圖3）。

診斷：Albright遺傳性骨營養(yǎng)不良癥（Albright hereditary osteodystrothy，AHO）。

治療：家長拒絕治療，電話隨訪，至今無明顯變化。

討論AHO 的臨床特征包括皮膚和皮下組織異位骨化、滿月臉、肥胖、矮小、短指趾畸形（特別是第4和第5掌指骨畸形），伴內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂包括假性甲狀旁腺功能減退（pseudohypoparathyroidism，PHP）［1?2］。AHO 患者甲狀旁腺素分泌正常但機體對甲狀旁腺素應答有缺陷時表現(xiàn)為PHP［3］，臨床常以反復發(fā)作的手足抽搐、感覺異常、癲癇樣發(fā)作等為首發(fā)癥狀，血清學檢查表現(xiàn)為低血鈣、高血磷及血甲狀旁腺素升高。有學者認為［4?5］，皮膚骨瘤是AHO的重要體征，即使患者的血清生化值正常也不能排除AHO 的可能性。AHO的病理組織學表現(xiàn)為真皮或皮下結締組織鈣化及新生骨形成且骨化不進行性發(fā)展，頭顱CT有時可見基底節(jié)及灰、白質(zhì)交界區(qū)多發(fā)鈣化。本例患兒以皮膚骨瘤為首發(fā)癥狀，具備AHO 典型的臨床體征，病理檢查可見鈣質(zhì)沉積及骨樣組織形成，實驗室檢查不僅有甲狀旁腺素升高，還有促腎上腺皮質(zhì)激素和促甲狀腺激素升高，分子遺傳學檢查也支持AHO診斷，且本患兒隨訪至今并未出現(xiàn)進行性發(fā)展的癥狀，因此AHO診斷明確?；純焊改妇芙^做腦部核磁檢查，故未能觀察患兒腦部是否有鈣化情況。

GNAS 基因主要產(chǎn)物是編碼調(diào)控腺苷酸環(huán)化酶活性的G 蛋白激活因子α 亞基（Gsα）［6］，其移碼突變可使其Gsα 活動度降低，導致蛋白功能喪失［7］，造成患者甲狀旁腺素及其他內(nèi)分泌激素抵抗。AHO 的致病突變以GNAS 基因第7 外顯子上4 個堿基對的缺失常見，其他突變大多為個體特異性［8］。本例患兒基因檢測結果顯示，GNAS 基因第7 外顯子c.568_571delGACT雜合突變，屬于常見突變位點，與國外報道的突變位點一致［9］。GNAS 基因純合突變在人類中還未曾有過報告，可能因為純合突變?yōu)橹滤佬裕?0］。GNAS基因具有基因組親源印跡特點［11?12］，突變基因來自母親可導致AHO［13］。本例患兒父親身高正常，母親身高低于正常成年女性，因此懷疑該患兒突變基因可能來源于其母親，但由于經(jīng)濟原因，父母不同意進行相關實驗室檢查及基因檢測。

本病在臨床上需與進行性骨化性纖維發(fā)育不良、進行性骨發(fā)育異常、板樣皮膚骨瘤等疾病鑒別。進行性骨化性纖維發(fā)育不良結締組織的骨化為進行性且無內(nèi)分泌異常，其皮膚和皮下組織受累常由深部病變擴大蔓延所致，異位骨化發(fā)生前有典型的炎癥反應，與ACVR1 基因突變有關。進行性骨發(fā)育異常的皮損常在生后不久出現(xiàn)，可快速進展，出現(xiàn)深部結締組織、肌肉的異位骨化，一般無發(fā)育或內(nèi)分泌的異常。板樣皮膚骨瘤僅有局限性異位骨化，無其他異常。

關于AHO 的治療，如骨化已經(jīng)形成，手術切除新生骨仍是目前主要的治療方法，若伴有內(nèi)分泌異常則主要針對潛在的鈣磷代謝異常和激素抵抗治療。本例患兒監(jiān)護人拒絕治療，目前電話隨訪中。

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